Análise de modelo murino experimental de melanoma após protocolos de vacinação com indução de morte celular imunogênica.

Abstract

O melanoma é um câncer de pele maligno que apresenta alta taxa de metástase e mortalidade, sendo um problema socioeconômico significativo devido ao alto custo de tratamento e acompanhamento dos pacientes. A incidência dessa doença está em crescimento rápido e é mais comum em pessoas caucasianas, afetando principalmente indivíduos jovens e de meia-idade. O melanoma surge a partir de mutações nos melanócitos, células responsáveis pela pigmentação da pele, e pode ser cutâneo ou de mucosa, sendo o primeiro mais comum e apresentando melhor prognóstico. Fatores genéticos e ambientais influenciam no desenvolvimento do melanoma, e os tratamentos disponíveis incluem quimioterapia, terapias alvo e imunoterapia. No entanto, o rápido avanço e agressividade do melanoma representam desafios no tratamento, destacando a necessidade de estudos e aprimoramento das abordagens terapêuticas. A utilização de vacinas terapêuticas, que ativam o sistema imunológico contra o tumor, é uma promessa no tratamento de tumores resistentes, incluindo o melanoma, proporcionando uma alternativa eficaz e apresentando menos efeitos colaterais em comparação aos tratamentos convencionais. Neste trabalho analisamos o papel de uma nova abordagem terapêutica a partir da vacinação com células tumorais em morte imunogênica. A morte imunogênica tem como objetivo modular a ativação da resposta imunológica no local de desenvolvimento do tumor, onde células tumorais mortas estimulam o reconhecimento e a destruição das células tumorais remanescentes. A morte imunogênica é caracterizada pela liberação de sinais de perigo, como proteínas de choque térmico e ATP, que alertam e recrutam células imunológicas para o local da morte celular. Nossos dados in vitro demonstraram que o tratamento com a doxorrubicina foi mais eficiente na indução da morte imunogênica nas células tumorais em estudo do que outros quimioterápicos testados. Nos ensaios in vivo observamos que existe uma diminuição do volume tumoral e maior recrutamento celular. O tratamento foi realizado antes e após a instalação do tumor e as duas modalidades demonstraram diminuição do crescimento do tumor quando comparado a grupos tratados com vacinas feitas com células mortas por necrose. A vacinação realizada após a indução do tumor, além de mais realista do ponto de vista comercial, apresentou maior diminuição do tumor do que a vacinação realizada antes da instalação tumoral. Analisando as citocinas, observamos um aumento da produção de IL1b em 48 horas, um aumento de IFN-y na mesma condição, diminuição de IL-6 em 24 e 48 horas, aumento de IL-10 e TNF-α, nos resultados in vivo vimos um tumor de tamanho reduzido frente à vacinação e um aumento nos números de linfócitos de memória. Nossos resultados demonstraram que a vacinação com células de melanoma em morte imunogênica contribuiu para a diminuição do tamanho tumoral, recrutamento celular e na ativação imunológica de forma geral, induzindo uma resposta antitumoral.