Efeito dos inibidores do co-transportador de sódio-glicose do tipo 2 sobre a diferenciação adipocitária de células do estroma vascular do tecido adiposo humano

Abstract

Os inibidores do co-transportador de sódio e glicose tipo 2 (SGLT-2) são medicamentos utilizados no tratamento da hiperglicemia no diabetes mellitus tipo 2, reduzindo a glicemia por meio da inibição da reabsorção renal de glicose e consequente aumento da sua excreção urinária. Estudos observacionais indicam que o tratamento com o inibidor do SGLT-2, canagliflozina, está associado à perda de massa óssea e aumento do risco de fraturas. Os mecanismos subjacentes a essa associação ainda não foram totalmente explorados, e não está definido se representam um efeito de classe, uma vez que não foi investigado se outros inibidores do SGLT-2, como dapagliflozina ou empagliflozina, afetam a saúde óssea. Os mecanismos plausíveis para explicar o aumento do risco de fraturas associado ao uso de canagliflozina incluem efeitos glicosúricos sobre as células tubulares renais, perda de peso, que pode impactar negativamente a massa óssea, e hipotensão ortostática, que aumenta o risco de quedas. Além disso, a ação direta desses fármacos em células extra-renais, como células endoteliais, miócitos e fibroblastos, também é possível, uma vez que estudos em modelos celulares indicam que eles modificam aspectos da fisiologia dessas células, que apresentam baixa expressão do SGLT-2, sugerindo a participação de outros alvos moleculares. Estudos sugerem que os inibidores do SGLT-2 podem influenciar o metabolismo lipídico e a função mitocondrial em fibroblastos e linhagens celulares tumorais. No entanto, o impacto desses fármacos na diferenciação de adipócitos, um processo relacionado ao metabolismo lipídico e à atividade mitocondrial, ainda não foi explorado. Investigar essa associação pode contribuir para uma melhor compreensão do aumento do risco de fraturas nos pacientes em tratamento com os inibidores do SGLT-2, dado os precursores comuns entre adipócitos e osteoblastos e evidências de que fármacos que direcionam a diferenciação preferencial para adipócitos comprometem a massa óssea ao reduzir a diferenciação de osteoblastos. Dessa forma, esse estudo investigou os efeitos dos inibidores do SGLT-2 canagliflozina, dapagliflozina e empagliflozina sobre a diferenciação de células do estroma vascular do tecido adiposo subcutâneo humano em adipócitos. As células foram induzidas a se diferenciar com a mistura isometilbutilxantina, dexametasona e insulina, na presença de veículo (controle negativo), pioglitazona ou rosiglitazona (controles positivos) e os diferentes inibidores do SGLT-2 em concentrações crescentes, durante 14 dias. Depois desse período, foram fixadas ou submetidas ao isolamento de RNA. A diferenciação adipocitária foi avaliada pela determinação do acúmulo lipídico intracelular nas células fixadas, com a coloração por Vermelho do Nilo, ou pela expressão gênica de marcadores adipogênicos (Fabp4, Pparg2 e Fsp27), lipolíticos (Lpl e Pparα) e termogênicos (Ucp1, Ppargc1α e Elovl3), por PCR quantitativa em tempo real. Os resultados indicaram que o tratamento com os inibidores do SGLT-2 não influenciou o acúmulo lipídico intracelular durante a diferenciação adipocitária, tampouco a expressão de genes relacionados à adipogênese, lipólise e termogênese. Esses achados sugerem que as alterações observadas na massa óssea de pacientes em uso desses fármacos podem não ser atribuídas à adipogênese.