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Veuillez utiliser cette adresse pour citer ce document : http://repositorio.unb.br/handle/10482/50293
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Titre: O potencial efeito antitumoral dos produtos de secreção do tecido adiposo marrom em células de hepatocarcinoma : o papel da proteína adaptadora ASC presente neste tecido
Autre(s) titre(s): The potential antitumor effect of brown adipose tissue’s secretion products on hepatocellular carcinoma : the role of the adaptor protein ASC from this tissue
Auteur(s): Cruz, Nathalia Soares da
Orientador(es):: Magalhães, Kelly Grace
Assunto:: Carcinoma hepatocelular
Tecido adiposo
Proteína adaptadora de inflamassomas
Morte celular
Date de publication: 3-sep-2024
Référence bibliographique: CRUZ, Nathalia Soares da. O potencial efeito antitumoral dos produtos de secreção do tecido adiposo marrom em células de hepatocarcinoma: o papel da proteína adaptadora ASC presente neste tecido. 2022. 130 f., il. Dissertação (Mestrado em Patologia Molecular) — Universidade de Brasília, Brasília, Brasília, 2022.
Résumé: O hepatocarcinoma (HCC) está entre os cânceres que mais matam no mundo. Doenças metabólicas no fígado e a obesidade então entre os fatores de risco para o seu desenvolvimento. O tecido adiposo pode atuar como suporte energético para tumores. Este órgão endócrino é dividido em dois tipos principais: o tecido adiposo marrom (brown adipose tissue - BAT) e o tecido adiposo branco (white adipose tissue - WAT), os quais possuem funções distintas. Adicionalmente, estes tecidos podem mediar inflamação através da secreção de citocinas, liberadas a partir da ativação de inflamassomas. Dentre as proteínas necessárias para a montagem desses inflamassomas, está a proteína adaptadora ASC, cujo papel no tecido adiposo branco e marrom é pouco conhecido. Neste trabalho buscamos investigar se moléculas secretadas por BAT e WAT apresentam efeitos diferenciais sobre o HCC, bem como avaliar o papel da proteína ASC presente nesses tecidos na modulação de parâmetros dessa malignidade. Para isso, estimulamos células de linhagem de HCC (Hepa-1c1c7) com o produto de secreção de BAT e WAT advindos de camundongos selvagens (Wild-type, WT) e knokouts (KO) para a proteína ASC (ASC-/- ). Nossos dados mostraram que o produto de secreção de WAT aumentou a viabilidade celular mitocondrial e diminuiu a morte de células Hepa-1c1c7, sendo que a proteína adaptadora ASC deste tecido é importante para a indução de LTB4 e nitrito nessas células neoplásicas. Em contraste, o produto de secreção do BAT diminuiu a proliferação de células neoplásicas, aumentou a biogênese de corpúsculos lipídicos (CLs), os níveis de PPARγ, LTB4, espécies reativas (RS) e induziu morte por apoptose no HCC. Descrevemos também que a proteína adaptadora ASC deste tecido é importante para a proliferação, biogênese de CLs, produção de óxido nítrico e indução de apoptose nessas células. Em adição, nossos achados mostraram que na ausência de ASC, o BAT induziu piroptose por meio da formação de poros na membrana, liberação de lactato desidrogenase (LDH) e ativação de caspase-1 mediadas pelo inflamassoma NLRP3 e por espécies reativas de oxigênio (ROS). Devido às diferenças na ação entre BAT e WAT sobre o HCC, sugerimos que esses tecidos secretam moléculas distintas as quais podem beneficiar, no caso do WAT, ou prejudicar, no caso do BAT, as células neoplásicas. Em suma, concluímos que há um efeito diferencial entre BAT e WAT sobre o HCC, sendo que o produto de secreção do BAT possui ação antitumoral, com participação da proteína adaptadora ASC. Ademais, o BAT induz apoptose no HCC, também influenciada por ASC, a qual ausente associa-se à indução majoritariamente de piroptose nas células Hepa1c1c7.
Abstract: Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most lethal malignancies. Liver metabolic syndromes and obesity are central risk factors for this disease. Adipose tissue acts as an energy support for tumors. This endocrine organ is mainly divided in two types: brown adipose tissue (BAT) and white adipose tissue (WAT), which differ in functions. These tissues can mediate inflammation by secreting inflammatory cytokines through inflammasomes activation. Among the proteins that are necessary for inflammasomes assembly is Apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment domain (ASC), which roles in BAT and WAT are poorly understood. In the present work, we aimed to investigate whether molecules secreted by BAT and WAT present differential effects on HCC, and evaluate the role of ASC protein present in these tissues in modulating parameters of this malignancy. For that, we stimulated tumoral lineage cells (Hepa-1c1c7) with BAT and WAT secretion products derived from wild-type (WT) and ASC knockout (ASC-/- ) mice. Our data showed that WAT secretion products increased cell viability and decreased Hepa-1c1c7 cell death. The ASC protein from WAT is important to induce LTB4 and nitrite on these neoplastic cells. On the other hand, BAT secretion products decreased cell proliferation, increased lipid droplets (LDs) biogenesis, PPARγ, LTB4, reactive species (RS), and induced apoptotic cell death. The ASC protein from BAT is important to the effects on proliferation, LD biogenesis, oxide nitric production and apoptosis induction on these cells. Additionally, our data showed that, in the absence of ASC, BAT induced pyroptosis through membrane pore formation, lactate dehydrogenase (LDH) release and caspase-1 activation mediated by the NLRP3 inflammasome and reactive oxygen species (ROS). Due to the differences between BAT and WAT action on HCC, we suggested that both tissues secrete distinct molecules, which can be pro-tumoral in the case of WAT, or anti-tumoral in the case of BAT. In summary, we conclude that there is a differential effect between BAT and WAT on HCC, and BAT secretion products have antitumor action, with the participation of the adaptor protein ASC. Furthermore, BAT induces apoptosis in HCC, also influenced by ASC, and in its absence, this tissue mainly induces pyroptosis in Hepa-1c1c7 cells.
metadata.dc.description.unidade: Faculdade de Medicina (FMD)
Description: Dissertação (mestrado) — Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Patologia Molecular, 2022.
metadata.dc.description.ppg: Programa de Pós-Graduação em Patologia Molecular
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Agência financiadora: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES), Fundação de Apoio à Pesquisa do Distrito Federal (FAP/DF) e Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).
Collection(s) :Teses, dissertações e produtos pós-doutorado

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