Síntese e avaliação antileishmania de derivados amínicos planejados a partir do cardanol saturado

Abstract

O desenvolvimento de novos agentes terapêuticos para o tratamento da leishmaniose – doença infecciosa, não contagiosa, causada por diferentes espécies de protozoários do gênero Leishmania – tem demandado esforços globais em função do avanço da doença. Descrevemos neste trabalho os resultados referentes à síntese e caracterização de novos derivados amínicos, protonáveis e N-metilcatiônicos, concebidos a partir do cardanol saturado e avaliações in vitro quanto à atividade antiproliferativa frente à forma promastigota de L. amazonensis; ao potencial hemolítico; e ação sobre a membrana do parasito por ressonância paramagnética eletrônica. Neste sentido, três intermediários e 16 derivados-alvo foram sintetizados em rendimentos que variaram de 65 % a 98 % e caracterizados por ressonância magnética nuclear. A avaliação antiproliferativa frente à forma promastigota de L. amazonensis revelou que LDT119Me (31, CI50 6,7 ± 0,5 μM) apresentou melhor perfil de atividade, seguido de LDT246Me (30, CI50 10,1 ± 2,4 μM) e LDT136Me (35, CI50 10,3 ± 0,8 μM) semelhantes à miltefosina (6). No ensaio de hemólise, os derivados catiônicos apresentaram maior potencial hemolítico (HEM50 22,6 μM a 297,2 μM) com LDT247Me (34) exibindo menor perfil (4,5 vezes), enquanto LDT246Me (30) e LDT136Me (35) os maiores (3 vezes) quando comparados à miltefosina (6). A análise da ação dos derivados-alvo sobre a membrana do parasito por espectroscopia de ressonância paramagnética eletrônica apresentou perfil de atividade não linear - em que os derivados amínicos (LDT118 (22) e LDT120 (23)) e os catiônicos (LDT246Me (30) e LDT136Me (35)) induziram maior fluidez à membrana do parasito semelhante à 6, enquanto LDT10 (18) favoreceu à rigidez da membrana.