Síntese e avaliação antifúngica de inibidores HDACs planejados a partir do cardanol e ácido anacárdico

Abstract

A incidência de infecções fúngicas graves tem afetado significativamente milhares de pessoas nos últimos anos, principalmente pacientes imunocomprometidos, ocasionando cerca de 1,6 milhão de óbitos anualmente. Atualmente, os medicamentos antifúngicos apresentam limitações que incluem efeitos adversos e resistência a patógenos. Estudos com moduladores epigenéticos da classe dos inibidores de histona desacetilases têm sido explorados como estratégia terapêutica ou sinérgica juntamente com agentes antifúngicos. Este trabalho descreve a síntese e caracterização de dois novos inibidores da histona desacetilase, LDT536 (25) e LDT537 (26), elaborados a partir de cardanol e ácido anacárdico. Avaliou-se a atividade antifúngica em células planctônicas e formação de biofilme de fungos patogênicos – Candida albicans, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans e Sporothrix brasiliensis – bem como a toxicidade in vitro em células RAW264.7 e in vivo no modelo de G. mellonella. Os testes de suscetibilidade contra células planctônicas mostram que as concentrações inibitórias mínimas (CIMs) variaram de 32-64 µg/mL para o composto 25 e de 8-64 µg/mL para o composto 26. Em seguida, a interação sinérgica entre os antifúngicos azólicos (fluconazol, voriconazol e itraconazol) e o composto 26, o que levou a uma diminuição das concentrações de azóis de 2 para 256 vezes. Em relação à ação sobre os biofilmes, observou-se reduções de mais de 50% para C. albicans (4 µg/mL) e S. brasiliensis (16 µg/mL). Em ensaios de toxicidade in vitro, em células RAW 264.7, o composto 25 apresentou citotoxicidade na concentração máxima de 200 µM (53,07 µg/mL), enquanto 26 foi citotóxico em 6,25 µM (2,02 µg/mL). Finalmente, os compostos não apresentaram toxicidade no modelo in vivo de Galeria mellonella até uma concentração de 1200 µg/mL. Os resultados indicam potencial atividade antifúngica e antibiofilme dos compostos LDT536 (25) e LDT537 (26) planejados como candidatos a agentes terapêuticos sustentáveis e de baixo custo elaborados a partir dos lipídios fenólicos presentes no líquido da casca da castanha de caju.