Isolamento, identificação e desenvolvimento de compostos com potencial atividade em Aedes aegypti

Abstract

Aedes aegypti é o principal vetor transmissor das arboviroses dengue, chikungunya, Zika e febre amarela urbana. Vacina eficaz e segura existe apenas para febre amarela. Além disso, não existe tratamento específico para essas doenças, o que torna o control vetorial a principal forma de prevenção. No entanto, a ampla utilização de inseticidas químicos levou ao surgimento de populações de mosquitos resistentes, além desses estarem associados à toxicidade ao meio ambiente e a organismos não-alvo. Visando encontrar novas estratégias para o controle do mosquito Ae. aegypti, esta pesquisa iniciou-se com o estudo de Annona crassiflora e Xylopia aromatica. Para os extratos de A. crassiflora foram utilizadas técnicas quimiométricas para diferenciar quimicamente as amostras ativas e inativas em larvas de Ae. aegypti, que juntamente com a desreplicação pela base de dados GNPS identificou a classe dos compostos ativos. Esse resultado foi confirmado por isolamento clássico ao qual foram obtidas acetogeninas ativas em mistura. Para o extrato hexânico das folhas de X. aromatica foi utilizado o isolamento clássico, que resultou na obtenção dos compostos terpênicos, ácido isoozico e espatulenol. O ácido isoozico foi larvicida, facilmente isolado em alto rendimento, porém tóxico em embriões de peixe-zebra, mas considerando sua estrutura química torna-se favorável a realização de reações de semissíntese para obtenção de amidas. Estudo computacional de triagem virtual por docking molecular avaliou a afinidade de amidas sobre quatro enzimas. Primeiramente, foi realizada triagem sobre a glutationa S-transferase, tendo em vista a importância dessa família de enzimas na desintoxificação e consequentemente na resistência metabólica. As amidas que apresentaram baixa afinidade sobre esta enzima, foram submetidas a triagem em três alvos moleculares, resultando em duas amidas potenciais, que apresentaram interações de hidrogênio com os sítios alvos das enzimas de interesse. Por fim, foi realizado estudo de síntese decomposto bisnitrílico, utilizado principalmente como intermediário para obtenção de pirimidinas, que são conhecidas por apresentarem ampla atividade biológica. Foi estabelecido o controle da reação e observada atividade larvicida inédita para esse composto.