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Titre: Isolamento, identificação e desenvolvimento de compostos com potencial atividade em Aedes aegypti
Auteur(s): Grossi, Sophia Motta
Orientador(es):: Espindola, Laila Salmen
Assunto:: Aedes aegypti
Atividade larvicida
Annonaceae
Técnicas quimiométricas e desreplicação
Docking molecular
síntese
Date de publication: 3-nov-2021
Référence bibliographique: GROSSI, Sophia Motta. Isolamento, identificação e desenvolvimento de compostos com potencial atividade em Aedes aegypti. 2021. 150 f., il. Dissertação (Mestrado em Ciências da Saúde)—Universidade de Brasília, Brasília, 2021.
Résumé: Aedes aegypti é o principal vetor transmissor das arboviroses dengue, chikungunya, Zika e febre amarela urbana. Vacina eficaz e segura existe apenas para febre amarela. Além disso, não existe tratamento específico para essas doenças, o que torna o control vetorial a principal forma de prevenção. No entanto, a ampla utilização de inseticidas químicos levou ao surgimento de populações de mosquitos resistentes, além desses estarem associados à toxicidade ao meio ambiente e a organismos não-alvo. Visando encontrar novas estratégias para o controle do mosquito Ae. aegypti, esta pesquisa iniciou-se com o estudo de Annona crassiflora e Xylopia aromatica. Para os extratos de A. crassiflora foram utilizadas técnicas quimiométricas para diferenciar quimicamente as amostras ativas e inativas em larvas de Ae. aegypti, que juntamente com a desreplicação pela base de dados GNPS identificou a classe dos compostos ativos. Esse resultado foi confirmado por isolamento clássico ao qual foram obtidas acetogeninas ativas em mistura. Para o extrato hexânico das folhas de X. aromatica foi utilizado o isolamento clássico, que resultou na obtenção dos compostos terpênicos, ácido isoozico e espatulenol. O ácido isoozico foi larvicida, facilmente isolado em alto rendimento, porém tóxico em embriões de peixe-zebra, mas considerando sua estrutura química torna-se favorável a realização de reações de semissíntese para obtenção de amidas. Estudo computacional de triagem virtual por docking molecular avaliou a afinidade de amidas sobre quatro enzimas. Primeiramente, foi realizada triagem sobre a glutationa S-transferase, tendo em vista a importância dessa família de enzimas na desintoxificação e consequentemente na resistência metabólica. As amidas que apresentaram baixa afinidade sobre esta enzima, foram submetidas a triagem em três alvos moleculares, resultando em duas amidas potenciais, que apresentaram interações de hidrogênio com os sítios alvos das enzimas de interesse. Por fim, foi realizado estudo de síntese decomposto bisnitrílico, utilizado principalmente como intermediário para obtenção de pirimidinas, que são conhecidas por apresentarem ampla atividade biológica. Foi estabelecido o controle da reação e observada atividade larvicida inédita para esse composto.
Abstract: Aedes aegypti is the main vector of dengue, Zika, chikungunya and urban yellow fever arboviruses. An effective and safe vaccine exists only for yellow fever. In addition, there are no specific treatments for these diseases, which makes vector control the main strategy for preventing them. However, the widespread use of chemical insecticides has led to the emergence of resistant mosquito populations, in addition to environmental and non-target organisms toxicity. Aiming to find new strategies for the control of the Ae. aegypti, this research began with the study of Annona crassiflora and Xylopia aromatica. For A. crassiflora extracts, chemometric techniques were used to chemically differentiate active and inactive samples against Ae. aegypti larvae. Dereplication of active compounds was carried out using the GNPS database. This result was confirmed by classical isolation, using chromatographic tools, in which active acetogenins were obtained in mixture. The hexane extract of X. aromatica leaves was also submitted to chromatographic strategies, which resulted in the obtainment of terpenic compounds, isoozic acid and spathulenol. Isoozic acid was easily isolated from the extract in high yields. It presented larvicidal activity against Ae. aegypti, but was toxic to zebrafish embryos (a model that predicts toxicity against non-target organisms). Considering isoozic acid chemical structure, an alternative for obtaining other active amide compounds would be through semisynthesis. In a second part of this project, a computational study of virtual screening by molecular docking evaluated the affinity of amides on four enzymes. First, a screening was performed on glutathione S-transferase, considering the importance of this family of enzymes for insect detoxification and, consequently, in metabolic resistance. The amides that showed low affinity on glutathione S- transferase were screened in three molecular targets, resulting in two potential amides, which showed hydrogen interactions with the target sites of the enzymes of interest. Finally, a study was carried out on the synthesis of bisnitrilic compounds, mainly used as an intermediate to obtain pyrimidines, which are known to have broad biological activity. Control of the reaction was established and unprecedented larvicidal activity was observed for this compound.
metadata.dc.description.unidade: Faculdade de Ciências da Saúde (FS)
Description: Dissertação (mestrado) — Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2021.
metadata.dc.description.ppg: Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde
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Collection(s) :Teses, dissertações e produtos pós-doutorado

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