Combinação de paclitaxel e doxorrubicina lipossomal como estímulo de linfócitos infiltrantes no controle da progressão da metástase de câncer de mama murino

Abstract

Introdução: O ambiente tolerogênico imposto pela célula neoplásica é uma das estratégias adquirida para progressão do tumor. Essa condição impede que o reconhecimento de antígenos tumorais por células T citótoxicas que tem a função vigilância imunológica. Pesquisadores investem muitos esforços para compreender e contornar esse ambiente supressor, dentre esses, há uma nova visão acerca do uso dos quimioterápicos, exemplificando, como a doxorrubicina (Dox) e paclitaxel (Pacli), que podem induzir um subtipo específico de apoptose, denominado de morte celular imunogênica (MCI), desencadeando uma ativação da resposta imune através de padrões moleculares associados a dano celular (DAMP). Objetivo: Nesse presente trabalho avaliamos uma abordagem de quimio-imunoterapia no tratamento do câncer de mama metastático utilizando uma formulação farmacêutica que contem nanocarreadores lipossomais como veículo da combinação dos fármacos Pacli e Dox para desencadear ação contra células tumorais de mama metastátizadas para região pulmonar com auxílio da ativação do sistema imune pelo aumento do infiltrado linfocítico. Além disso, avaliamos a redução da toxicidade sistêmica dos quimioterápicos carreados em nanosistema lipossomal. Metodologia: O nanosistema lipossomal (Lipo) foi idealizado para carrear simultaneamente, doxorrubicina e paclitaxel (Lipo-Pacli/ Dox), dois quimioterápicos com farmacocinética e polaridades diferentes. Atividade antitumoral e a segurança in vivo foram realizados testes pré-clínicos em camundongos (Balb/c) submetidos a indução xenoenxerto com células tumorais de cancer de mama murino (4T1). O tratamento foi realizado em ciclos das dosagens da formulação Lipo-Pacli / Dox. Após período de tratamento de pré-tratamento realizamos imuno-histoquímica para analisar amostras de tecido embebidas em parafina quanto à presença de linfócitos infiltrantes de tumor CD3+ positivos. Resultados: Observamos que essa encapsulação dos quimioterápicos tem ganhos na redução da toxicidade sistêmica. É importante ressaltar que o tratamento com a combinação de Pacli / Dox coencapsulados em lipossomos aumentou a sobrevida dos animais, sendo que este grupo de tratamento obteve 100% dos animais vivos durante período experimental (51 dias). O que não pôde ser visto com o tratamento com a combinação de Pacli / Dox na forma livre tendo uma redução de animais desse grupo restando apenas 40% até o final do período experimental. Evidência demonstrada pelo aumento significativo de linfócitos TIL presente nos locais metastáticos pulmonares. Interessante que essa infiltração linfocitária estivesse fortemente correlacionada com o comprometimento das metástases. Conclusão: Em conjunto, esses resultados indicam que, dentro dessa abordagem, Dox e Pacli poderiam atuar não apenas como drogas citotóxicas, mas também positivamente na modulação do sistema imunológico levando sucesso no tratamento oncológico para aplicação na clínica. Consequentemente, apresentando uma incidência significativamente menor de metástases na apresentação do que aqueles com baixo número de linfócitos infiltrantes de tumor.