Avaliação do efeito imunomodulador in vitro dos derivados LDT409 e LDT540A, planejados a partir do cardanol, em macrófagos J774 estimulados com Plasmodium berghei ANKA

Abstract

A malária, doença infecciosa transmitida por mosquitos infectados com protozoários do gênero Plasmodium, apresentou aumento no número de casos após anos de estagnação. Durante os estágios do ciclo evolutivo, principalmente no estágio sanguíneo, o parasito provoca hiperativação do sistema imunológico e contribui para evolução da malária grave, mesmo após tratamento adequado. Assim, entre as diferentes vias de sinalização intracelulares das células imunológicas envolvidas na resposta inflamatória, a do Fator Nuclear Kappa B (NF-kB), ativada por sinalização canônica e não canônica, envolve a expressão gênica de citocinas, quimiocinas, enzimas inflamatórias, corpúsculo lipídico, alterações dos níveis de proteínas NF-kB e estresse oxidativo como resposta. Descrevemos neste trabalho a síntese e a avaliação imunomodulatória dos agonistas parciais de PPARs o LDT409 (17) e LDT540A (18), desenvolvidos no LADETER, em macrófagos J774 estimulados com Plasmodium berghei ANKA. Os derivados 17 e 18 foram sintetizados com respectivos rendimentos globais de 77 % e 69 % e caracterizados por RMN de 1H e de 13C. Nossos resultados mostraram apenas a ativação da via não canônica pelo parasito (**p = 0,0062, Kruskal-Wallis), a qual foi modulada por 17 (*p = 0,0289, Kruskal-Wallis). A infecção com o parasito induziu o aumento dos níveis de espécies reativas de oxigênio (*p = 0,0372, Kruskal-Wallis), óxido nítrico (*p = 0,0109, Kruskal-Wallis), corpúsculo lipídico (**p = 0,0067, Kruskal-Wallis) e da enzima COX-2 (*p = 0,0199, Kruskal Wallis), sendo observada a redução biológica destes mediadores pelos derivados-alvo 17 e 18, exceto para COX-2. Os resultados sugerem que LDT409 (17) e LDT540A (18) atuam como moduladores negativos das vias sinalização inflamatórias estudadas, como estratégia terapêutica na prevenção do desenvolvimento das formas graves da malária.