Síntese e avaliação farmacológica de novos antagonistas alfa-adrenérgicos

Abstract

No âmbito de uma linha de pesquisa que visa o desenvolvimento de novos antagonistas alfa-adrenérgicos candidatos a agentes terapêuticos para o tratamento da hiperplasia benigna prostática, descrevemos neste trabalho a síntese e a avaliação farmacológica de novos derivados 2-alcóxifenilpiperazínicos visando estudar o efeito das modificações estruturais nas subunidades auxofórica e farmacofórica de LASSBio-772 frente ao perfil farmacológico e seletividade de adrenoceptores α1A, α1B e α1D. Neste contexto, 16 compostos finais foram sintetizados, em rendimentos que variaram de 40% a 93%. Os resultados farmacológicos referentes aos ensaios de competição e funcional para a série de derivados 2-metóxifenilpiperazínicos 31 (b-f) evidenciaram a capacidade desses ligantes atuarem sobre os receptores em concentração nanomolar, exceto o derivado 31f frente ao adrenoceptor α1D. Nos ensaios de competição, os derivados apresentaram valores de Ki que variaram de 2,16 nM a 15,70 nM para o adrenoceptor α1A e 12,20 nM a 154,00 nM para o subtipo α1B. No estudo funcional em aorta de rato toda a série, exceto 31f, mostrou grande afinidade pelos adrenoceptor α1D com valores de KB que variaram de 0,57 a 3,14 nM. A avaliação das séries 32 (a-f) e 33 (a-f), a otimização de procedimentos e estudos computacionais em modelagem molecular compreendem às perspectivas deste trabalho para validação do planejamento estrutural de compostos desta classe terapêutica.