Avaliação do efeito antinociceptivo em diferentes vias de administração e da interação farmacológica com receptores opioides e canabinoides da protonectina - F

Abstract

Segundo a Associação Internacional para o Estudo da Dor (IASP), a dor pode ser definida como “uma sensação ou experiência emocional desagradável associada a um dano tissular real ou potencial, ou descritas nos termos deste”. Trata-se de um problema de saúde pública que atinge 60 milhões de brasileiros, segundo dados da Sociedade Brasileira de Estudos da Dor (SBED) e um terço da população mundial. Esses dados revelaram a necessidade em desenvolver fármacos eficazes e com reduzidos efeitos adversos para o manejo adequado de pacientes com dor. Com isso, visando o desenho de um novo composto neuroativo, um peptídeo denominado protonectina-F foi bioinspirado a partir de um outro peptídeo isolado da vespa Parachartergus fraternus. No ensaio in vivo de placa quente quando administrado por via i.c.v, a protonectina-F mostrou uma atividade antinociceptiva comparável ao sulfato de morfina, além de apresentar menor déficit motor no teste de ataxia (modelo rotarod). Contudo, para testar a ação do protonectina-F em nocicepção de natureza contínua, foi utilizado o teste bifásico de estímulo químico, por apresentar características mais próximas às dores crônicas. Neste ensaio de antinocicepção induzido por formalina (i.pl), a protonectina-F 20μg/animal (i.c.v) mostrou uma atividade semelhante ao sulfato de morfina na fase neurogênica (i.c.v) (10 min iniciais), mas não na segunda fase do teste. Neste trabalho a protonectina-F também foi avaliada em diferentes vias de administração (i.n, s.c e i.p). Até agora foi observado que a protonectina-F 20 mg/Kg em administração i.p apresentou atividade antinociceptiva aos 60min de teste, porém não comparável ao sulfato de morfina 20 mg/Kg. Além disso, foram realizados dois ensaios para avaliar o mecanismo de ação por antagonismo farmacológico in vivo. O primeiro teste foi realizado com o antagonista opioide não-seletivo, cloridrato de naloxona (4mg/Kg) administrado por via i.p enquanto protonectina-F e morfina foram infundidas por via i.c.v (ambas a 20μg/animal). Nesse ensaio protonectina-F apresentou um efeito inibitório da atividade antinociceptiva no teste de placa quente durante os 240min, assim como o sulfato de morfina. No teste realizado com o antagonista de receptor canabinoide CB1, AM251, foi observada uma ação inibitória do índice antinociceptivo no teste de placa quente a partir de 120 min pós-infusão. Para avaliar o efeito antinociceptivo da protonectina-F após múltiplas administrações, foi realizado um teste de tolerância aguda. Camundongos swiss foram submetidos ao teste de placa quente nos tempos de 30,60,90 e 120 min durante 05 dias, contudo foi escolhido o tempo de 120min por ser o tempo de efeito antinociceptivo máximo apresentado pelo peptídeo. O resultado entre sulfato de morfina e protonectina-F divergiu a partir do terceiro dia de teste, já que a protonectina- F preservou sua atividade antinociceptiva, apresentando diferença significativa em relação ao veículo. Os resultados gerados nesse trabalho mostram que a protonectina-F tem o potencial de contribuir no desenvolvimento de fármacos mais adequados e eficazes no manejo da dor.