Impacto das desmetilases de histona da família KDM4 no prognóstico da leucemia linfoide crônica

Abstract

A leucemia linfoide crônica (LLC) é uma doença neoplásica caracterizada pelo acúmulo de linfócitos B no sangue, medula e tecidos linfoides secundários, o que resulta em linfocitose, linfoadenopatia e esplenomegalia. Apesar de possuir marcadores prognósticos definidos, como anormalidades cromossômicas específicas e expressão da proteína ZAP-70, a fisiopatologia da LLC é desconhecida. Atualmente, tem-se demonstrado a importância de alterações epigenéticas no desenvolvimento do câncer. Especificamente, alterações na família da desmetilase de histona KDM4 estão relacionadas ao surgimento e progressão do câncer de cólon, mama, gástrico, próstata e do meduloblastoma. No presente trabalho investigamos o envolvimento das desmetilases da família KDM4 no desenvolvimento e na progressão da LLC. Inicialmente, avaliamos o nível de expressão gênica de KDM4A, KDM4B e KDM4C em 59 casos de LLC e 10 amostras de células B isoladas de indivíduos saudáveis. Em seguida, foi utilizada a técnica de Citometria de Fluxo para determinar a expressão da proteína ZAP-70 nos pacientes com LLC e também foi determinado o cariótipo desses casos por bandeamento G. O gene KDM4A se mostrou mais expresso em amostras de LLC, comparado as amostras controle. Por outro lado, KDM4B se mostrou menos expresso na LLC, enquanto não houve diferença de expressão de KDM4C entre as amostras de LLC e as amostras controle. Em seguida, estratificamos a expressão dos genes investigados, segundo a expressão positiva ou negativa da proteína ZAP-70 (cut-off 20%). Embora não tenhamos encontrado associação entre ZAP-70 e a expressão de KDM4A, os pacientes com expressão positiva de ZAP-70 apresentam menor expressão de KDM4B e KDM4C, quando comparados aos pacientes com baixa expressão de ZAP-70. Além disso, a baixa expressão de KDM4B e de KDM4C se associou ao acumulo de células leucêmicas. Mais importante, a baixa expressão de KDM4B e KDM4C mostrou associação tanto com a maior incidência de alterações citogenéticas preditivas de mau prognóstico, como com a presença de cariótipo complexo na LLC. Em conjunto, esses achados mostram que a menor expressão dos genes KDM4B e KDM4C está associada ao pior prognostico na LLC, em que há expressão elevada de ZAP-70 e aquisição de cariótipo complexo. Esses dados podem servir de base para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas para a LLC, visando controlar processos epigenéticos e a progressão dessa leucemia.