O papel do inflamassoma NLRP3 e caspase 1/11 na modulação da adipogênese, inflamação e microbiota

Abstract

A obesidade é uma doença reconhecida pela Organização Mundial da Saúde (OMS) desde 1997. Devido a vários fatores (genéticos, ambientais, dietéticos), esta doença atualmente é uma grande parte da população mundial e está associada a várias outras patogenicidades. Vários estudos mostraram que quantidades maiores de gordura corporal estão associadas a riscos aumentados de vários tipos de câncer. A inflamação está relacionada à obesidade e ao câncer. Os mediadores pró-inflamatórios causam efeitos locais e sistêmicos. O inflamassoma NLRP3, um importante complexo proteico para o processo inflamatório, é responsável pela maturação das citocinas pró-inflamatórias IL-1β e IL-18. A ausência de componentes da inflamação já foi relacionada a um aumento de peso aumentado. Outro fator intimamente relacionado com obesidade, inflamação e, consequentemente, câncer é a microbiota. A filogenia e os metabólitos da microbiota intestinal podem desempenhar um papel benéfico e protetor ou nocivo, sendo relacionados ao desenvolvimento de doenças no hospedeiro. Ainda, existem dois tipos de adipócitos presentes no corpo – branco (WAT), amplamente distribuído e mais conhecido por seu papel no armazenamento de gordura, e marrom (BAT), localizados em depósitos específicos e com papel termogênico – têm papéis distintos na modulação do metabolismo e da resposta imune. O presente estudo avaliou o papel do inflamassoma NLRP3 no perfil inflamatório, metabolismo lipídico e na modulação da microbiota intestinal de animais obesos. Também foi avaliado se a abundância de WAT e BAT é modificada com a depleção dos componentes do inflamassoma e a ativação de macrófagos induzida por esses tecidos e o papel do inflamassoma nessa ativação. Para a primeira parte, camundongos selvagens e deficientes para caspase 1/11 e NLRP3 do inflamassoma foram alimentados com dieta convencional e rica em lipídeos (45% de calorias advindas de lipídeos) por 90 dias, a resposta inflamatória, o metabolismo de lipídeos e a filogenia da microbiota intestinal foram analisados. Nossos dados sugerem que animais nocautes para caspase1/11 apresentaram maior suscetibilidade à obesidade, com consequentes alterações dos marcadores de metabolismo lipídico e inflamatórios (esteatose hepática, biogênese de corpúsculos lipídicos, secreção de IL-12 e CD1d em células do lavado peritoneal), mudanças metabolômicas no perfil lipídico global do fígado e alteração na abundância filogenética da microbiota intestinal, apresentando filos envolvidos com ganho de peso e esteatose hepática; indicando uma modulação imunológica e no metabolismo lipídico. Na segunda parte, WAT e BAT foram retirados de animais selvagens e depletados para componentes de inflamassoma, mantidos em meio de cultura e o sobrenadante foi usado para estimular macrófagos de medula óssea (BMDM). Os animais nocautes apresentaram uma distribuição distinta desses tecidos e o uso do sobrenadante WAT e BAT depletados para proteínas do inflamassoma NLRP3 sugere que este complexo desempenha um papel importante na ativação de macrófagos regulada pelo tecido adiposo. Tomados em conjunto, nossos resultados sugerem que a ausência de caspase 1/11 modulam a abundância de WAT e BAT, que possuem papéis diferenciados na ativação de células imunes e, ainda, que a obesidade induzida pela dieta rica em gordura e a ausência de caspase 1/11 podem regular o metabolismo lipídico, a resposta inflamatória e a composição da microbiota intestinal.