Disfunção endotelial e fator de necrose tumoral-α na malária grave

Abstract

A malária representa atualmente um importante problema de saúde pública. A evolução clínica da infecção pelo P. falciparum é geralmente benigna, mas a mortalidade pode atingir até 50% dos casos. Citocinas como o fator de necrose tumoral-α (FNT-α) e o fenômeno de aderência associado as hemácias parasitadas são os principais mecanismos envolvidos na fisiopatogenia da forma grave de malária. Contudo, ainda existem muitos pontos na patogenia desta infecção, particularmente a contribuição da disfunção endotelial no desenvolvimento da síndrome de inflamação sistêmica da forma grave da malária. Com o objetivo de contribuir para o entedimento da disfunção do endotélio na malária grave foi realizado um estudo envolvendo 42 pacientes infectados pelo Plasmodium falciparum, 6 infectados por P. vivax e 13 indivíduos hígidos. A função endotelial foi avaliada, através da detecção da concentração plasmática da selectina-E e do fator de von Willebrand (FVW). Um total de 19 pacientes foram caracterizados como apresentando a forma grave e 23 a forma moderada, de acordo os critérios da OMS. Nos pacientes com malária houve aumento da concentração de selectina-E e do FVW, quando comparado com o grupo controle normal (P<0,05). No entanto, os pacientes com a forma grave apresentaram uma maior ativação endotelial do que os indivíduos do grupo moderado, respectivamente 52,1 ± 34,9 e 34,6 ± 16 ng/mL de selectina-E (P<0,05). Também os títulos do FVW estavam mais elevados na forma grave (P<0,05). Além da disfunção do endotélio, os pacientes com malária grave apresentaram maior elevação do nível do FNT-α, do que na forma Moderada (P<0,05). Por outro lado, a concentração de interleucina-lα não apresentou diferença entre os grupos grave, moderado e controle (P>0,05). A mortalidade da malária foi maior no grupo grave (4/19) do que no moderado (0/23) (P<0,05), e está associada com a maior elevação do FNT-α e maior disfunção endotelial. Contudo, não houve diferença nos níveis de selectina-E e FVW entre os indivíduos que foram a óbito e os que sobreviveram. A correlação entre o FNT-α e o FVW foi de 0,4736 (P=0,047), o que sugere que a disfunção endotelial possa estar estar associada ao aumento dos níveis plasmáticos do FNT-α. Os resultados do presente trabalho mostram, pela primeira vez, o envolvimento do endotélio na malária grave e sua relação com a elevação dos níveis do FNT-α. Tais dados permitem prever o desenvolvimento de novos métodos terapêuticos e profiláticos, através do aumento da proteção do endotélio, modulação na expressão das moléculas de aderência, ou na controle dos efeitos citotóxicos do FNT-α. _____________________________________________________________________________________ ABSTRACT

Malaria remains a major public health problem throughout the world. Although the clinicai manifestations of malaria are not usually severe, the mortality associated to Plasmodium falciparum infection can reach 50% according with the care disposable. Cytokines such as tumor necrosis factor-a (TNF-a) and the phenomena of adherence associated to parasited erythrocytes are considered to play important role in the phatophysiology of severe malaria. However several important questions about the pathology of malaria remain unsolved. This included the contribution of endothelial dysfunction of systemic inflammatory response syndrome associated to severe malaria. Aiming at contributing to the understanding of endothelial dysfunction in severe malaria we studied 42 individuais P. falciparum. The endothelial function was evaluated thought the detection of plasma leveis of E-selectin and von Willbrand Factor (VWF). Nineteen individuais were characterized as presenting severe malaria while in 23 individuais presented moderated manifestations according to WHO. An increase in plasma concentrations of E-Selectin and the titers of vWF was detected in individuais with P. falciparum infection, when compared to those infected with P. vivax and normal controls (P<0,05). However, the cases of severe malaria showed a more intense involvement of endothelial cells than those without malaria, as measured by the plasma leveis of E-Selectin, respectively 52,1 ± 34,9 and 34,6 ± 16 ng/mL. Comparable results were obtained with vWF. Plasma leveis of TNF-a were higher in individuais with severe malaria as compared with the moderate cases. On the other hand, plasma interleukin-lα showed comparable leveis in all the studied groups. Mortality was higher in the severe group (4/19) and was associated to higher increases of plasma TNF-a and endothelial dysfunction. However, no difference was found in the leveis of E-selectin and vWF among those individuais who survived and who died. The correlation between TNF-a and vWF was 0,4736 (P=0.047) suggesting that the endothelial dysfunction could be associated to the increased leveis of TNF-a. Our results show for the first time the involvement of endothelium in severe malaria and it relation with the increased plasma leveis of TNF-α These data open new avenues for the development of novel methods of prophilatics and therapy by means of modulation of expression of adherence molecules, the control of cytotoxic effects of TNF-α and the increasing the protection of the endothelial cells.