Imunopatologia da cromoblastomicose : modulação da resposta inflamatória por formas do fungo fonsecaea pedrosoi e seu impacto na cromoblastomicose murina

Abstract

A cromoblastomicose (CBM) é uma micose subcutânea, crônica, de distribuição cosmopolita, causada por vários fungos demáceos, pigmentados e dimórficos. Pacientes com a doença ainda são tidos como desafio terapêutico, principalmente devido à sua natureza recalcitrante. Tendo em vista a persistência do fungo no tecido e a cronicidade das lesões, a ativação do sistema imunológico do hospedeiro apresenta grande relevância nessa micose. Após infecção com diferentes formas do fungo Fonsecaea pedrosoi (conídios, hifas e células muriformes) isoladamente foi observado manifestações distintas da CBM murina experimental de modo que infecção com células muriformes promoveu o estabelecimento de doença mais duradoura em comparação à infecção com as demais formas do fungo. Ademais, foi visto que a presença de hifas e, principalmente, de células muriformes na lesão, mas não de conídios, está relacionada com alta produção de citocinas pro-inflamatórias durante o estabelecimento da CBM experimental. Sequenciamento de alto desempenho do RNA (RNA-seq) de macrófagos recém-migrados para o peritônio em co-cultivo com conídios ou células muriformes do fungo mostraram que a interação com células muriformes, mas não com conídios, acarreta em intensa regulação positiva de genes relacionados com a resposta inflamatória do hospedeiro repercutindo em alta produção de citocinas pró-inflamatórias, de modo que o estabelecimento de inflamação exacerbada foi correlacionado com a persistência do fungo na lesão. Mecanismos efetores e a expressão de genes importantes na ativação da resposta imune adaptativa estão inibidos na interação com as formas do fungo. Análise das subpopulações de linfócitos T no linfonodo drenante e no sítio de infecção no curso da CBM murina experimental por citometria de fluxo mostraram polarização de linfócitos T com perfil regulatório no linfonodo poplíteo ao passo que no coxim plantar foi observada a predominância de Th17 nos estágios iniciais da doença, sendo sucedida por uma polarização Th1 nos estágios mais tardios, relacionados com a remissão da doença. Ensaios in vivo de neutralização de IL-17A e IFN-γ obstaram o processo de eliminação do fungo no curso da doença. De modo semelhante, animais dectina-2 KO, os quais apresentaram redução na população de Th17 no curso da doença, mostrou redução da carga fúngica prejudicada nos primeiros 15 dias de infecção sem, contudo, afetar a resolução da doença. Por fim, depleção in vivo de células CD25+, a qual leva à redução de células Treg presentes no linfodo drenante, repercutiu em maior redução da carga fúngica nos primeiros 15 dias de infecção, todavia se opos ao processo de remissão da doença observada no modelo experimental murino. Assim, de modo geral, o presente trabalho traz novos elementos na compreensão da imunopatologia da doença, de forma que trabalhos futuros envolvendo a imunomodulação da resposta do hospedeiro para aquela mais efetiva pode representar uma estratégia promissora no tratamento, não só da CBM, como das demais micoses.