O papel da lisofosfatidilcolina na ativação do inflamassoma NLRP3 e sua relação com a formação de células gordurosas

Abstract

A Lisofosfatidilcolina (LPC) é um lisofosfolipídio que constitui a membrana plasmática e possui um papel importante na sinalização celular, pois está diretamente associada à albumina e a lipopoliproteínas. A LPC tem um amplo espectro de atividades pró-inflamatórias e exerce um papel fundamental durante a aterosclerose, pois ela é o principal componente fosfolipídio de lipoproteínas de baixa densidade oxidada (oxLDL). Ela também é capaz de induzir a formação de células gordurosas, as quais são componentes celulares fundamentais para o estabelecimento da aterosclerose e recrutamento leucocitário para o sítio desta patologia, induzindo a progressão da doença. No entanto, o papel de LPC na ativação do inflamassoma e na modulação da biogênese de corpúsculos lipídicos (CLs) neste processo ainda é mal compreendido. Este estudo tem por objetivo investigar se LPC é capaz de ativar o inflamassoma NLRP3 e induzir a secreção de IL-1β relacionando com os mecanismos de formação de células gordurosas por meio da análise da biogênese de CLs. Nossos resultados mostraram que a LPC induz um efeito citotóxico em altas concentrações em monócitos e células endoteliais, além de induzir a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) e a ativação de caspase-1. A LPC induz a ativação do inflamassoma NLRP3 através da indução da secreção de IL-1β dependente de efluxo de potássio, dano lisossomal, reconhecimento via TLR-2, ativação de PPAR e estabilização das jangadas lipídicas em monócitos humanos e dependentes das caspases-1/11 e do inflamassoma NLRP3 em macrófagos peritoneais de camundongos. Além disso, a LPC induz a translocação do HMGB-1 do núcleo para o citoplasma tanto em células endoteliais quanto em monócitos. Outro resultado importante foi à indução da formação de células gordurosas, via LPC, em monócitos e células endoteliais in vitro, através do aumento da biogênese de CLs de maneira independente do inflamassoma NLRP3 e das caspases-1/11 in vivo. Além disso, as células endoteliais estimuladas com LPC ativam monócitos a se transformarem em células gordurosas, através da indução da biogênese de CL, por mecanismo ainda desconhecido. Portanto, o presente trabalho caracterizou diferentes mecanismos celulares e moleculares envolvidos na formação de células gordurosas, correlacionando-os com as vias de ativação dos inflamassomas e do metabolismo lipídico celular, e que corroboraram para a criação de um microambiente propício ao estabelecimento e manutenção da formação de placas ateroscleróticas.