Avaliação da eficácia do Leishvacin no tratamento de leishmaniose cutânea

Abstract

O antimonial pentavalente, indicado como tratamento de escolha para a leishmaniose tegumentar americana (LTA), é um medicamento eficaz, mas de toxicidade elevada. A resposta imune estabelecida pelo homem diante de uma infecção por Leishmania é fator determinante para a evolução dessa infecção. Assim, pode ser considerada de interesse a avaliação de uma modalidade de tratamento capaz de induzir uma resposta imune associada à regressão de lesões e proteção, o que por hipótese poderia ocorrer com a estimulação antigênica resultante do uso de uma vacina antileishmaniose. Estudos relatados com uma vacina produzida no Brasil, inicialmente avaliada para a profilaxia da LTA e posteriormente para a terapia da doença, mostraram resultados satisfatórios. Nesses trabalhos, o uso do Leishvacin® associou-se a taxas de cura semelhantes às obtidas com os antimoniais, mas sempre se utilizando esquemas prolongados, nos quais as séries eram várias vezes repetidas. Com a proposta de se avaliar a eficácia do uso do Leishvacin® como imunoterapia na leishmaniose cutânea, conduziu-se um ensaio clínico controlado e randomizado, aberto em decorrência da diferença das vias de administração dos medicamentos em comparação. Considerou-se como essencial que o esquema terapêutico a ser utilizado fosse aplicável em situações habituais de assistência aos pacientes com LTA. A amostra inicialmente planejada foi modificada após uma análise intermediária que mostrou resultados conclusivos quanto ao desfecho, não havendo justificativa ética para a continuidade do estudo. Foram tratados 34 pacientes com Leishvacin® e 32 pacientes com Glucantime® em série única de 20 dias, com 133 administração diária supervisionada dos medicamentos. Eram na maioria do sexo masculino (92,4%), com idade variando de 20 a 50 anos (72,7%). Todos tiveram algum exame parasitológico positivo, 92,2% com identificação do parasito por PCR, todos pertencentes ao complexo Viannia. Os pacientes foram avaliados quanto ao desfecho principal cura ou falha terapêutica ao final da série e a cada 30 dias, com tempo máximo de 90 dias de observação após a medicação. Numa análise de intenção de tratar, apresentaram cura clínica 20,6% dos pacientes do grupo do Leishvacin® e 81,3% dos pacientes do grupo do Glucantime® (p<0,001). O risco relativo de apresentar falha foi 4,25 vezes maior no grupo do Leishvacin® e a média de tempo para a ocorrência de falha terapêutica foi de 12,3 semanas (11,4; 13.3) e de 14,5 (13,6; 15,1) nos grupos do Leishvacin® e do Glucantime®, respectivamente. O efeito do tratamento manteve-se como significante após ajuste numa análise de regressão logística. O uso do Leishvacin® esteve associado a uma freqüência baixa de eventos adversos sistêmicos. O uso do antimonial associou-se a freqüência elevada de artralgia e mialgia, sintomas digestivos e confirmou a já relatada tendência de elevação da amilase sérica e enzimas hepáticas. Não houve indicação de interrupção dos esquemas terapêuticos para pacientes do estudo. O Leishvacin® não se mostrou como uma alternativa de tratamento da leishmaniose cutânea localizada no esquema e dose utilizados no presente ensaio clínico. _____________________________________________________________________________________ ABSTRACT

Pentavalent antimonial is the first-choice drug for the treatment of American tegumentary leishmaniasis (ATL) but it causes relevant toxicity. The immune response established by the host constitutes a determinant factor for the evolution of this infection. Thus, it is an important goal to evaluate alternative treatments that could induce lesion healing, hypothetically, this situation would be achievable through the use of anti-leishmanial vaccination. Some reports on studies carried out with a vaccine produced in Brazil, used as a prophylactic or therapeutic against leishmaniasis, had shown good results. In those reports, cure rates with Leishvacin® were similar to the cure rates observed with pentavalent antimonial treatment, but the patient exposure to Leishvacin® was longer and repeated compared to the the exposure to antimonial. To evaluate the effectiveness of the use of the Leishvacin® as imunotherapy for cutaneous leishmaniasis, we conducted an open-label controlled randomized clinical trial, considering the difference in the administration route of Leishvacin® and Glucantime®. It was considered essential to evaluate a feasible schedule to be used in common health-care facilities which take care of the patients with ATL. An interim analysis supported the interruption of the study because of a clear inferiority observerd in the immunotherapy arm. Thirty-four and thirty-two patients were submitted to Leishvacin® and Glucantime® treatment, respectively, in only one series of 20 days, with supervised daily administration. The patients were mainly male (92.4%), with age range from 20 to 50 years (72.7%). All had had confirmation of the diagnosis based on parasitological tests, 92.2% with identification of the parasite by the PCR 135 assay. All identified parasites belong to the Viannia complex. Main outcomes were diagnosed by clinical criteria at the end of the treatment series and every 30 days thereafter. The total follow-up after treatment was three months. Intention-to-treat analysis showed cure rate of 20.6% in the Leishvacin® group and of 81.3% in the Glucantime® group (p<0.001). The relative risk of failure was 4.25 times higher in the Leishvacin® group and the mean time-to-failure were 12.3 weeks (11.4; 13.3) and 14.5 (13.6; 15.1) for Leishvacin® and Glucantime®, respectively. The effect of the treatment remained significant after adjusting by relevant co-variates in a logistic regression model. The use of Leishvacin® was associated with a low frequency of systemic adverse events. Glucantime® group showed higher frequency of arthralgia and myalgia, dyspeptic symptoms and abnormal serum amylase and hepatic enzymes levels without clinical symptoms. There was no need of Glucantime® interruption because of adverse events. Concluding, our results with Leishvacin® do not suggest that it could be an alternative against cutaneous leishmaniasis in the treatment schedule and dose used in the present trial.