Síntese e avaliação farmacológica de inibidores da enzima acetilcolinesterase planejados a partir do cardol

Abstract

A Doença de Alzheimer (DA) acomete a área cortical do cérebro, tendo a demência como manifestação clínica clássica, e outros sintomas tais como: perda de memória e cognição, alteração do comportamento, e outros, sendo considerada como doença progressiva que se instala de maneira lenta e irreversivel. No âmbito de uma linha de pesquisa que visa ao desenvolvimento de novos inibidores da enzima acetilcolinesterase (AChE), descrevemos neste estudo a síntese e caracterização de intermediários e produtos finais planejados a partir do cardol (1), bem como a avaliação de seus perfis inibitórios frente à AChE. Foram sintetizados dois intermediários chave, LDT490 (41, 76%) e LDT490Ms (42, 80%), e vinte compostos em rendimentos globais que variaram entre 4,59% a 9,73%. Os derivados foram avaliados frente à AChE de E. electricus com percentual de inibição (%I) que variou de 10% a 92% e IC50 entre 7,2 a 75,3 μM, determinados para os compostos com %I ≥ 50%. Dentre a classe dos bioisostéricos cíclicos o %I variou de 62% a 92%, sendo LDT491 (43) o melhor composto (IC50 7,2 μM). Os derivados da série de piperazínico e arilpiperazínicos, somente o LDT495 (46) apresentou %I ≥ 50% (64%) a 100 μM, sendo os outros derivados não apresentando %I significativo a 30 μM. O derivado pirrolidínico LDT506 (53) apresentou IC50 de 9,1 μM, similar ao derivado piperidínico substituído LDT516 (57, IC50 10,2 μM). Os derivados benzilamínicos IC50 entre 13,8 a 75,3 μM, tendo o LDT519 (58) como o melhor da série. Os resultados sugeriram que ALH/DLH são tolerados na posição 2 em aminas heterocíclicas e que aminas cíclicas possuem bom perfil de inibição, destacando-se LDT491 (43). A avaliação farmacológica de novos compostos faz-se necessária para melhor racionalização dos resultados e estabelecimento de relações estrutura-atividade. Adicionalmente, estudos de modelagem molecular e a avaliação frente a AChE, BuChE bem como da atividade antiagregante βA induzida pela própria AChE, constituem perspectivas do trabalho na validação do planejamento estrutural de inibidores desta classe.