Síntese e avaliação farmacológica de derivados fenóxi-acetoacetatos em receptores ativados por proliferadores peroxissomais e em receptores de hormônio tireoideano

Abstract

Os receptores nucleares (NRs) são de grande importância para o mercado mundial de fármacos por estarem envolvidos em mecanismos que influenciam diversas doenças que afetam a humanidade como, por exemplo, o Diabetes Mellitus (DM2), dislipidemia, aterosclerose, obesidade. Dentre os NRs, os Receptores Ativados por Proliferadores Peroxissomais (PPARs) e os Receptores do Hormônio Tireoideano (TRs) controlam importantes ações fisiológicas como regulação de processos inflamatórios, homeostase de glicose e lipídios (PPAR), diferenciação e crescimento celular e metabolismo (TR). Atualmente, o tratamento do DM2 é feito majoritariamente com tiazolidinadionas (TZD), classe de fármacos que diminui a resistência insulínica. A terapia com hormônio tireoideano (HT) para reduzir o colesterol sérico apresenta limitações terapêuticas e efeitos cardíacos indesejáveis. Os compostos sintetizados nesse trabalho: (4-formil-3,5-dimetilfenóxi)-acetoacetato de etila (KF01), (2-formil-3,5-dimetilfenóxi)-acetoacetato de etila (KF02) e o (3,5-dimetilfenóxi)-acetoacetato de etila (KF03) foram submetidos a ensaios para avaliar sua atividade biológica. No ensaio de toxicidade utilizando larvas de Artemia salina, todos os compostos avaliados apresentaram atividade e o composto KF03 mostrou-se 5,7 vezes mais ativo que o padrão positivo (K2Cr2O7). Esse resultado indica que KF01, KF02 e KF03 possuem atividade citotóxica contra larvas de Artemia salina. Os ensaios de transfecção e generepórter em culturas de células U937, mostraram que KF02 apresentou ação panagonista mediada pelas três isoformas do PPAR (α, β/δ e γ), além de efeito sinérgico na presença de bezafibrato e de rosiglitazona (agonistas sintéticos do PPAR), KF03 apresentou um duplo agonismo na transcrição mediada por PPARα e PPARγ, e atuou sinergicamente com os ligantes sintéticos desses receptores. Nos receptores do hormônio tireoideano (TRα e TRβ), foi verificada ação agonista de KF02 e efeito sinérgico de KF01, KF02 e KF03 na presença do hormônio tireoideano (T3). KF02 e KF03 mostraram-se promissores quanto à atividade biológica mediada por PPAR e TR e contribuem para trabalhos futuros no desenvolvimento de pan e duplo agonistas de PPAR e ainda na busca de tiromiméticos β-seletivos capazes de atuar no controle do DM2, obesidade, aterolsclerose e dislipidemia. ________________________________________________________________________________________ ABSTRACT

Nuclear receptors (NRs) are of great importance for the worldwide drug market since they are involved in mechanisms which influence several diseases that affect humanity like, for instance, diabetes mellitus (DM2), obesity, dislypemia and atherosclerosis. Peroxisome Proliferator-Activated Receptors (PPAR) and Thyroid Hormone Receptors (TR) control important physiologic actions as the regulation of inflammatory processes, glucose and lipid homeostasis (PPAR), differentiation and cellular growth and metabolism (TR). Currently, the DM2 treatment is carried mainly by thiazolidinediones (TZD), a pharmacon category that reduces the insulin resistance. The therapy with thyroid hormone (TH) to reduce the serum cholesterol shows therapeutical limitations and undesirable cardiac effects. The compounds synthesized in this project: (4-phormyl-3,5- dimethylphenoxi)-acet ethyl acetate (KF01), (2-phormyl-3,5-dimethylphenoxi)-acet ethyl acetate (KF02) and (3,5-dimethylphenoxi)-acet ethyl acetate (KF03), were submitted to trials to evaluate its biological activity. In the cytotoxicity test, using Artemia salina larvae, all compounds evaluated presented activity and the compound KF03 showed itself 5.7 more active then the positive pattern (K2Cr2O7). This result indicates that KF01, KF02 and KF03 have antitumor activity. In the transfection and reporter gene trials in cell culture (U937 cells), the results showed that KF02 presented a pan-agonist action mediated by the three PPAR isoforms (α, β/δ and γ), besides a synergic effect in the presence of bezafibrate and rosiglitazone (PPAR synthetic ligants), KF03 presented a double agonism in the transcription mediated by PPARα and γ, and acted synergically with the synthetic ligants of these receptors. In the thyroid hormone receptors (TRα and TRβ), it was verified an agonist action of KF02 and a synergic effect of KF01, KF02 and KF03 in the presence of the thyroid hormone (T3). The B fragment derivatives (KF02 and KF03) showed themselves promising due to their biological activity mediated by PPAR and TR and these findings contribute to future studies in the development of pan and double PPAR agonists and also in the search for β-selective thyromimetic substances able to act in the metabolic syndrome control.