Síntese e avaliação de novos agentes inibidores de acetilcolinesterase planejados a partir do cardanol candidatos ao tratamento da doença de Alzheimer

Abstract

No âmbito do programa de pesquisa que visa à utilização dos lipídeos fenólicos do líquido da castanha do caju como arcabouços moleculares no desenvolvimento de novos compostos candidatos a agentes terapêuticos, descrevemos neste trabalho a síntese e a avaliação farmacológicas de novos inibidores da enzima acetilcolinesterase, planejados a partir do cardanol por meio da estratégia de hibridação molecular de subunidades de reconhecimento molecular do homodímero Bis-7-tacrina e donepezil. Neste contexto, foram sintetizados 25 compostos por meio de metodologia convergente, fornecendo os derivados-alvo em rendimentos de bons a excelentes (55-97%). Os resultados farmacológicos referentes à inibição da AChE evidenciaram a capacidade desses ligantes atuarem sobre a enzima, onde os derivados benzilamínicos apresentaram melhor perfil inibitório com valores de IC50 entre 6,6-17,2 μM. Os derivados piperazínicos substituídos em N4, não apresentaram atividade inibitória significativa, assim como os bioisósteros, com exceção do LDT140 com IC50 26,4 μM. Os derivados piperidínicos carbamoilados e acetilados apresentaram bons resultados, especialmente os substituídos na posição 3 (LDT149, IC50 16,2 μM e LDT150, IC50 14,3 μM), sugerindo reconhecimento molecular acetilcolina-like, com distância entre a carbonila e o nitrogênio quartenário (4,90 Å) próxima ao substrato endógeno acetilcolina (4,92 Å). Estudos computacionais em modelagem molecular, resolução enantiomerica e a avaliação da atividade antiagregante A induzida pela AChE compreendem às perspectivas deste trabalho para validação do planejamento estrutural visando a obtenção de inibidores duais. ______________________________________________________________________________ ABSTRACT

In the scope of a research program that aims the use of phenolic lipids of the cashew nutshell liquid as molecular scaffold in the development of new compounds candidates to therapeutic agents, we describe in this work the synthesis and pharmacological evaluation of novel inhibitors of the enzyme acetylcholinesterase (AChE) designed from cardanol by molecular hybridization strategy of the molecular recognition subunit of Bis-7-tacrine homodimer and donepezil. Thus, 25 compounds were synthesized by converged methodology providing the target compounds in good to excellent yields (55-97%). The pharmacological results related to the AChE inhibition demonstrated the ability of the ligands acting on the enzyme, where the benzylamine derivatives showed better inhibitory profile with IC50 values between 6.6 to 17.2 The piperazine derivatives substituted in N4 showed no significant inhibitory activity, as well as the bioisosters, except LDT140 with IC5 The carbamoyl and acetyl derivates of piperidine showed good results especially those substituted in position 3 (LDT149, IC50 16.2 μM and LDT150, IC5014.3 μM), suggesting an acetylcholine-like molecular recognition, with distance between the carbonyl and the quaternary nitrogen (4.90 Å) similar to the endogenous substrate acetylcholine (4.92 Å). Computational studies in molecular modeling, enantiomeric resolution, and the evaluation of inhibition of A agregation activity induced by AChE are the perspectives of this work to validate the structural design aimed to obtaining dual inhibitors.