Estudo das propriedades mecânicas e análise histológica do sistema respiratório de ratos tratados com docetaxel

Abstract

Introdução: Os taxanos são quimioterápicos inibidores da tubulina e amplamente utilizados no tratamento de tumores malignos. Apesar de seu uso disseminado, pouco se conhece sobre sua farmacodinâmica e sobre as possíveis alterações crônicas que possam causar. A pneumonia induzida pelo docetaxel é entidade conhecida e pouco estudada, com incidência estimada em 10% nos pacientes em uso de docetaxel, sendo fatal em até 40% dos casos. O objetivo deste estudo foi avaliar as alterações pulmonares induzidas pelo uso do docetaxel. Material e Métodos: Utilizamos 42 ratos Wistar, com peso entre 280 e 310g, divididos em 3 grupos de estudo e um grupo controle (GC), sendo realizada aplicação intra-peritoneal única de docetaxel em doses de 70 mg/m2 (G70 - 10 animais), 140 mg/m2 (G140 - 10 animais) e 210 mg/m2 (G210 - 12 animais). Quatro semanas após a aplicação do docetaxel, as propriedades mecânicas do sistema respiratório (elastância estática, dinâmica e resistência) foram medidas e foi realizada análise histológica por morfometria com microscopia óptica dos pulmões dos animais. Foram analisadas as alterações no colágeno, fibras elásticas, infiltração celular e índices morfométricos no parênquima pulmonar e artérias pulmonares. Resultados: Foram estudados 40 animais. Observamos alterações histológicas em 90% dos animais do G70 e em 100% dos animais dos G140 e G210, caracterizadas por aumento na quantidade de fibras colágenas, infiltração mononuclear nos septos alveolares e edema nos espaços alveolares. As lesões foram significativas (p <0.05) e proporcionais à dose de docetaxel administrada. Ainda, foram observadas alterações na mecânica do sistema respiratório compatíveis com provável lesão da musculatura inter-costal. Conclusões: O docetaxel produziu pneumonia intersticial e aumento do colágeno nos septos alveolares de ratos Wistar, após aplicação única por via i.p. Este é o primeiro estudo experimental que foi capaz de demonstrar a lesão pulmonar por docetaxel e estabelecer uma relação de proporcionalidade entre grau lesão pulmonar e a dose de docetaxel utilizada. ______________________________________________________________________________ ABSTRACT

Introduction: Taxanes are tubulin-inhibitor-chemotherapy agents, widely prescribed in clinical practice and used for the treatment of malignant tumors. Despite broadly used, little is known about their long-term side effects and pharmakodynamics. Taxotere-induced pneumonitis is a new well-recognized entity, with estimated incidence in taxotere-chemotherapy users of 10%, being fatal in almost 40% of cases. Our goal was to evaluate, in a controlled model, lung tissue alterations due to docetaxel exposure. Materials and Methods: Fourtytwo Wistar rats were divided in four groups, according to the docetaxel administered dose: 1) GC (10 rats) - control, 2) G70 (10 rats) - 70 mg/m2, 3) G140 - (12 rats) - 140 mg/m2 and 4) G210 - (10 rats) - 210 mg/m2. Docetaxel was given as a single i.p. shot. After 28 days, the mechanical properties of the respiratory system (dynamic and static elastance, and resistance) were obtained, and morphometric and histological analysis were performed using optic microscopy and the point-counting technique. Results: A total of 40 animals were studied. Lung tissue alterations were observed in 90% of G7- and in 100% of G140 and G210. Main histological findings were collagen fiber deposition in the alveolar septa, alveolar edema and mononuclear cell intersticial (septal) infiltration. All changes had significance (p <0.05). A proportionality between docetaxel dose administration and the amount of lung tissue damage could be established. Also, alterations in animal’s chest wall properties were noted. Conclusions: Docetaxel was capable to produce interstitial pneumonitis and alveolar septal collagen deposition in Wistar rats after a single i.p. dose. The amount of lung-tissue injury was proportional to the docetaxel administered dose. This is the first experimental study to establish those findings.