Modelagem molecular da interação de canabinoides raros e receptores acoplados à proteína G (GPCRs)

Abstract

Atualmente, a dor crônica afeta mais de dois terços da população brasileira diariamente, com tratamentos que não contemplam de forma ampla as necessidades dos pacientes, gerando resquícios de dor ou tratamentos ineficazes. A utilização de moléculas da canabis, como alternativa para o tratamento de dor se mostra promissora, devido ao seu potencial anti-inflamatório, analgésico e antinociceptivo, baseada nas vias de ativação dos receptores endocanabinoides. Os receptores acoplados à proteína G (GPCR) da família dos canabinoides do tipo I (CB1) e do tipo II (CB2), assim como os receptores putativos de canabinoides das famílias GPR119, GPR55 e GPR18, estão envolvidos em cascatas de sinalização que apresentam atividade pro-nociceptiva no estado de dor neuropática. O objetivo desta pesquisa consistiu no estudo do perfil farmacológico de 40 ligantes, observando as propriedades físico químicas dos ligantes, utilizando métodos de mecânica quântica (QM), bem como as tendências farmacocinéticas e toxicológicas, agregadas a modelagem da interação destas moléculas com as GPCRs de interesse. Realizamos a modelagem da interação das moléculas com as estruturas dos receptores CB1 (PDB: 6KQI), CB2 (PDB: 8GUR), GPR119 (PDB: 7WCM), GPR55 (PDB: 8ZX4) e GPR18 (Alphafold), por meio de docking molecular e ONIOM. Calculamos a estrutura eletrônica dos ligantes com a teoria do funcional da densidade (DFT), utilizando o funcional e função de base B3LYP/6-311+G(d,p). Análises estruturais foram realizadas, para avaliar a reatividade (ΔFOM) e tendências de interação. Observamos que canabinoides e seus miméticos apresentam a tendência de localização dos orbitais de fronteira, HOMO e LUMO, sobrepostos ao grupamento resorcinol, indicando as regiões mais reativas. Utilizamos os indicies de Fukui para localizar sítios suscetíveis para ataques eletrofílicos e correlacionar com as principais interações, do tipo ligações de hidrogênio, estabelecidas com os receptores alvo. Adicionalmente, utilizamos o método híbrido ONIOM para estudo QM/MM e observamos que as interações hidrofóbicas desempenham papel estratégico, na ativação do receptor canabinoide. Por fim, foi possível estabelecer algumas relações que os canabinoides e análogos apresentam. Onde diferenças eletrônicas podem afetar o perfil de interação com os receptores, como por exemplo no caso dos ligantes THCV e ∆8-THC, que apresentam a melhor tendência de interação com os receptores da família GPR119, GPR55 e GPR1.