Efeitos de diferentes estatinas sobre micróglias, neurônios e a resposta à infecção pelo vírus Zika

Abstract

Estatinas são um dos fármacos mais utilizados mundialmente por sua capacidade de reduzir a lipoproteína de baixa densidade (LDL), prevenindo e tratando doenças cardiovasculares. Embora seus benefícios superem os riscos na maioria dos casos, efeitos adversos são comuns, especialmente em estatinas lipofílicas. Esses efeitos incluem manifestações musculares, hepáticas, e também alterações no sistema nervoso central (SNC). A ausência de uma explicação satisfatória para os efeitos neurológicos ressalta a importância de investigações em modelos relevantes, como micróglias e neurônios, que têm papéis centrais no SNC. Adicionalmente, a capacidade das estatinas em reduzir a síntese de colesterol é não somente estudada na prevenção de doenças cardiovasculares, mas também em outros contextos patológicos. O metabolismo lipídico é fundamental em infecções causadas por vírus do gênero Orthoflavivirus, como o Zika (ZIKV), que frequentemente induzem um aumento na síntese e captação de colesterol. Paralelamente, a redução do colesterol tem demonstrado efeitos antivirais, enfatizando o papel dessa molécula na infecção. Sabendo que o cérebro é o órgão mais rico em colesterol e que o ZIKV apresenta tropismo neurológico, ilustrado por complicações congênitas em filhos de mães infectadas, questiona-se se o uso de estatinas poderia ser benéfico nessa infecção. Dessa forma, o presente trabalho tem como objetivo avaliar os efeitos de diferentes estatinas sobre micróglias e neurônios, bem como na resposta à infecção pelo ZIKV. Para isso, células microgliais (C20) e neurônios foram tratados com estatinas lipofílicas ou hidrofílicas durante diferentes períodos, a fim de analisar citotoxicidade, inflamação e morte celular. Ademais, avaliamos o perfil metabólico e a modulação da via do mevalonato durante a infecção com o ZIKV em células microgliais, além de tratar com estatinas essas células, antes e durante a infecção, para investigar a citotoxicidade, a geração de espécies reativas de oxigênio (ROS) e a carga viral. Identificamos que as estatinas lipofílicas aumentam a citotoxicidade e a morte celular em comparação com a estatina hidrofílica, tanto em micróglias quanto em neurônios. Em micróglias, essa citotoxicidade foi independente de ROS em tempos iniciais e foi acompanhada de um fenótipo mais pró-inflamatório nas estatinas lipofílicas. Observamos um aumento dos produtos da via do mevalonato durante a infecção microglial pelo ZIKV, incluindo colesterol e isoprenoides. Além disso, o tratamento com rosuvastatina reduziu o estresse oxidativo em células infectadas e impediu a perda de viabilidade microglial induzida pelo ZIKV, sem alterar a carga viral. Esses achados fornecem insights valiosos para a elucidação de possíveis mecanismos para efeitos adversos neurológicos associados ao uso de estatinas, bem como para a identificação de possíveis alvos para intervenções terapêuticas mais eficazes contra o ZIKV.