Assinatura de microRNAs e expressão de PARP1 como biomarcadores de resposta terapêutica no câncer de mama triplo-negativo

Abstract

O câncer de mama é uma doença heterogênea, com tumores morfologicamente semelhantes apresentando respostas terapêuticas e prognósticos distintos. O subtipo triplo-negativo (TNBC) representa cerca de 15% dos casos e tem como principal abordagem terapêutica a quimioterapia. A resposta patológica completa (pCR), avaliada por meio do índice de carga residual tumoral (RCB), é alcançada por aproximadamente um terço das pacientes com TNBC, estando associada à sobrevida livre de doença em 5 anos superior a 90%. Nesse cenário, alterações em genes de reparo do DNA, como BRCA1, têm sido exploradas como biomarcadores para terapias dirigidas, incluindo inibidores da PARP. Além disso, os microRNAs (miRNAs) têm se destacado como potenciais biomarcadores para fins diagnósticos, prognósticos e terapêuticos, dada sua capacidade de modular vias oncogênicas e supressoras tumorais. Este estudo avaliou a expressão de miRNAs e PARP1 nas linhagens celulares de câncer de mama MCF-7 (Receptor Hormonal Positivo, HR+), MDA-MB-231 (TNBC, BRCA1 competente) e MDAMB-436 (TNBC, BRCA1 mutado). A expressão de miRNAs foi avaliada também em amostras de biópsias de pacientes com TNBC, além de análises de dados clínicos e genômicos provenientes do TCGA (The Cancer Genome Atlas). Nas análises in vitro, foram identificadas diferenças significativas na expressão basal de miR-7, miR-21, miR671 e miR-146a entre linhagens hormônio-positivas e triplo-negativas, além de responsividade de miR-7, miR-21 e miR-146a ao paclitaxel. A expressão de PARP1 foi mais elevada nas linhagens triplo-negativas, indicando possível associação com o subtipo molecular. Nas biópsias, identificamos miR-7, miR-21 e miR-146a com potencial preditivo de pCR em pacientes com TNBC. Análises da expressão desses miRNAs em amostras provenientes do banco de dados TCGA revelaram que miR-146a, isoladamente ou em combinação com miR-21, apresentou associação significativa com os desfechos clínicos PFI e DSS. Além disso, a baixa expressão combinada de miR-7, miR-21 e miR-146a foi associada a maior risco de progressão da doença. Os resultados reforçam a influência do contexto molecular na resposta à quimioterapia, e indicam a viabilidade de assinaturas baseadas em microRNAs como ferramentas preditivas e prognósticas no câncer de mama triplo-negativo.