Duas novas mutações envolvidas na síndrome de resistência ao hormônio tireoideano : alteração no receptor do hormônio e defeito na síntese de selenoproteías

Abstract

As ações dos hormônios tireoidianos nos tecidos-alvo requerem diversas etapas, e mutações que interferem em algumas delas têm sido identificadas em humanos, nos últimos anos. O defeito melhor caracterizado envolve o gene do receptor do hormônio tireoidiano (TR ), e resulta num fenótipo clínico conhecido como Síndrome de Resistência ao Hormônio Tireoidiano (SRHT). Nós descrevemos uma grande família brasileira portadora de uma nova mutação que afeta o gene do TR . Uma paciente de 14 anos de idade apresentou concentrações plasmáticas elevadas de T4 e T3 livres, associadas a TSH não-suprimido. O diagnóstico de SRHT foi estabelecido pela identificação da mutação I431V no gene do TR . Dezesseis parentes assintomáticos da probanda também são afetados pela mutação. Estudos funcionais mostram que a mutação I431V exerce efeito dominante negativo sobre o TR selvagem, basicamente, por prejudicar a liberação do correpressor SMRT, ligante-dependente. A presença desta mutação reduz a potência, mas não afeta a eficácia da ação do hormônio tireoidiano, o que está de acordo com a apresentação clínica de eumetabolismo dos indivíduos afetados. Por outro lado, uma descrição recente definiu que defeitos no metabolismo dos hormônios tireoidianos podem produzir um fenótipo bastante similar ao observado nos pacientes portadores de mutações no TR. A geração do hormônio tireoidiano ativo, ou a sua inativação, no local de ação, ocorre mediada pelas desiodases. A síntese dessas enzimas requer a incorporação do aminoácido selenocisteína, através da recodificação do códon de parada UGA, num processo único que cria a classe de proteínas denominadas selenoproteínas. Em humanos, já foram descritas pelo menos 25 diferentes selenoproteínas, embora a maioria delas ainda não tenha sido completamente caracterizada. Até os dias atuais, o mecanismo de síntese das selenoproteínas não foi totalmente esclarecido, no entanto, alguns fatores, como a proteína SBP2, estão definitivamente envolvidos. Nós descrevemos uma paciente de 11 anos de idade, que apresentou quadro de baixa estatura com idade óssea atrasada, déficit auditivo parcial, miopatia periférica progressiva, caracterizada por hipotonia e fraqueza, semi-ptose palpebral à esquerda, com estrabismo divergente homolateral, escoliose moderada, com lordose dorsal e desvio lateral da coluna, além de alterações nos níveis circulantes dos hormônios tireoidianos. Os níveis séricos de TSH da paciente eram discretamente elevados, com T4 e T3 reverso altos, enquanto os níveis de T3 estavam baixos, alterações hormonais estas sugestivas de um defeito no metabolismo dos hormônios tireoidianos. Adicionalmente, os níveis séricos de glutationa-peroxidase e de selênio total estavam reduzidos. Mutações no TR foram excluídas por seqüenciamento genético. Duas novas mutações do tipo nonsense afetando o gene SBP2 foram encontradas nessa paciente, configurando uma mutação em heterozigose composta. A investigação da família mostrou tratar-se de herança de padrão recessivo. Uma vez que a SBP2 é essencial para a síntese de selenoproteínas, esse defeito produziu um efeito generalizado sobre as diversas selenoproteínas, associado a um fenótipo que não havia sido descrito na literatura previamente. A descrição dessa nova síndrome abre uma nova perspectiva na compreensão do papel fisiológico das selenoproteínas, em seres humanos. _________________________________________________________________________________ ABSTRACT

ABSTRACT Thyroid hormone actions on target tissues require several steps, and mutations interfering with some of them have been identified in humans, in the last years. The best characterized defect involves thyroid hormone receptor  (TR) gene, and results on a clinical phenotype known as Resistance to Thyroid Hormone (RTH). We describe a large Brazilian family harboring a novel mutation affecting TR gene. A 14-year-old girl was found to have elevated free T4 and free T3 plasma concentrations in coexistence with unsuppressed TSH. The diagnosis of RTH was verified by identification of a novel mutation (I431V) in the TRgene. Sixteen asymptomatic relatives of the proposita are also affected by the mutation. Functional studies showed that I431V mutant exerts dominant-negative effect on wild type TR, mainly by impairment of ligand-dependent release of corepressor SMRT. The presence of this mutation reduces potency, but does not affect efficacy of thyroid hormone action, in accordance with the clinical picture of eumetabolism of the affected individuals. Otherwise, a recent description has postulated that defects on thyroid hormone metabolism may produce a phenotype quite similar to that seen in patients harboring TR mutations. The generation of active thyroid hormone, or its inactivation, at the site of action, occurs mediated by deiodinases. The synthesis of these enzymes requires incorporation of the aminoacid selenocysteine, through recoding of the UGA stop codon, in a unique process that creates the class of proteins named selenoproteins. There have been described at least 25 different selenoproteins in humans, although the majority of them have not yet been fully characterized. Until nowadays, the mechanism of selenoproteins synthesis is not completely understood, but some factors such as SBP2 protein, are definitely involved. We describe an 11-year-old girl, who presented with short stature, delayed bone age, defective auditory function, progressive peripheral myopathy characterized by hypotonia and weakness, semi ptosis of the left eyelid with homolateral divergent strabism, moderate scoliosis with dorsal lordosis and lateral trunk deviation, accompanied by altered thyroid hormone levels. Patient’s serum TSH was slightly elevated, with elevated T4 and reverse T3, while T3 levels were low, all these hormonal alterations suggesting a thyroid hormone metabolism defect. Additionally, serum levels of glutathione peroxidase and total selenium were reduced. TR mutations were ruled out by genetic sequencing. Two novel nonsense mutations affecting the SBP2 gene were found in this patient, configuring a compound heterozygous mutation. Family investigation showed that inheritance is recessive. Because SBP2 is epistatic to selenoproteins synthesis, this defect produced a generalized effect on selenoproteins, with a phenotype that had not been described previously in the literature. The description of this new syndrome comprises a new perspective on the comprehension of the physiological roles of selenoproteins in humans.