Avaliação in silico de inserções com boro em moléculas com atividade farmacológica

Abstract

O aumento na incidência de leucemia, problemas cardíacos e da epidemia global de SIDA, com o surgimento de formas resistentes do VIH, tornaram a busca por novos medicamentos para o combate a patologias um problema de primeira importância. Neste trabalho, nos propusemos a investigar possíveis fármacos baseados em compostos de boro, incluindo medicamentos anti-VIH. O interesse na pesquisa por compostos de boro farmacologicamente ativos aumentou bastante nos últimos anos com a aprovação, nos EUA, do primeiro medicamento contendo boro em sua estrutura tratamento de uma forma de neoplasia. De fato, a forte atividade inibitória destes compostos sobre enzimas os torna muito promissores na pesquisa farmacológica. Investigamos dois análogos borilados de um inibidor anti-retroviral conhecido como nevirapina, que inibe uma enzima fundamental na replicação do VIH-1, formas modificadas com boro de bases nucléicas e análogos borilados do ácido valpróico e do ácido salicílico. A metodologia utilizada neste estudo foi o cálculo mecânico-quântico de propriedades das moléculas propostas e da interação destas moléculas com aminoácidos conservados da estrutura da enzima replicante do VIH. Os resultados mostraram o favorecimento desta interação com a adição dos grupos borilados na molécula da nevirapina nos dois casos investigados. Os resultados sugerem que um dos compostos propostos pode formar um complexo irreversível enzima-inibidor. Nos estudos com as moléculas do ADN e do ARN, observamos a formação de um par covalente entre os pares Watson-Crick acompanhada por mudanças nos padrões de distribuição do orbital molecular LUMO. As moléculas do ácido valpróico e do ácido salicílico demonstraram uma alteração na distribuição de orbitais moleculares de fronteira e no mapa eletrostático (especialmente no caso do ácido valpróico). Nestas moléculas, a substituição do grupo carboxilado pelo grupo di-hidroxi-borano indica uma possível atividade farmacológica maior do que dos compostos não modificados. Em todos os casos, observamos que importantes alterações são introduzidas com a inserção do boro nestas moléculas evidenciando uma possível atividade farmacológica. _______________________________________________________________________________ ABSTRACT

The growth of leukemia incidence, cardiac problems and global AIDS epidemic, with appearing of resistant forms of HIV, stimulated the search of new medications. In this work, we investigated new active pharmacologic compounds based on boron including the anti-HIV drugs. The interest in boron compounds with pharmacologic activity has increased in recent years with the first drug approved by FDA. This drug is based on boron and used in neoplasm treatment. In fact, the strong inhibitory activity on enzymes of this compounds makes them promising in pharmacological research. In our project we investigated two analogues of an antiretroviral named nevirapine that inhibits an essential enzyme in HIV replication. The new analogues are boron compounds based on DNA, RNA, valproic acid and salicylic acid. In our calculations we used quantum mechanical approach to evaluate interactions of these molecules with the conserved amino acids of replication’s enzyme of HIV as well as some electronic molecular properties. The results show an increased interaction between nevirapine modified molecule and amino acid one. The results suggest also that one of the compounds can form an irreversible complex with HIV’s enzyme. In the studies with DNA and RNA molecules, we observed a covalent complex formation between the Watson-Crick pairs accompanied by changes in LUMO orbital distribution. In the Valproic and salicylic acid molecules we observed changes in the molecular orbital distribution as well as in the potential map (especially in valproic acid). The substitution of carboxylic acid by boronic acid indicates an increasing pharmacological activity. In all analyzed cases, we have seen important modifications induced by boron introduction that evince a pharmacological potential for these molecules.