O papel da melatonina na modulação dos parâmetros carcinogênicos, função mitocondrial e piroptose em células de câncer gástrico AGS

Abstract

A melatonina é uma indolamina ubiquamente expressa na natureza sendo produzida de forma endógena. Em mamíferos, essa indolamina exerce função endócrina e autócrina coordenando as mais diferentes funções fisiológicas do organismo como ciclo circadiano, resposta imune, balanço oxidativo, perfil inflamatório, proteção celular entre outros. As recentes caracterizações do potencial terapêutico da melatonina têm despertado a atenção para os seus efeitos antitumorais. Atualmente, já é descrito que a melatonina exerce papel oncostática, anti-angiogênica, anti-metastática, modulação metabólica e pró-apoptótica em diversas linhagens tumorais. No entanto, pouco se sabe sobre o papel da melatonina na função mitocondrial e modulação de morte celular lítica em células de câncer gástrico AGS. O objetivo desse estudo é analisar os efeitos da melatonina sobre parâmetros carcinogênicos, função mitocondrial e de morte piroptótica em células de câncer de gástrico humano AGS in vitro. Nossos resultados demonstraram que a melatonina promove redução da viabilidade celular mitocondrial em células de câncer gástrico AGS através da indução de alterações morfológicas e funcionais da mitocôndria. Ela também promoveu redução da produção de espécies reativas em tempos iniciais e o subsequente aumento em tempos tardios de estímulo. Além disso, essa indolamina exerceu a redução da ativação celular através da redução da biogênese de corpúsculos lipídicos, bem como da proliferação tumoral através do aprisionamento de células na fase G1. Em concordância com a literatura, a melatonina promoveu aumento de morte apoptóticas nas células de câncer gástrico AGS. Contudo, a melatonina preveniu a formação de poros na membrana, mesmo sob estímulo de indutores como LPS e ATP, promoveu redução da expressão de proteínas efetoras da piroptose como GSDMD e pró-caspase 1, bem como a redução da liberação da enzima LDH e IL-1β, esta última apenas na maior concentração de estímulo. Por fim, diferentes concentrações de melatonina promoveram modulações diferenciais da produção de citocinas inflamatórias como IL-1β e TNF-α. Em síntese, o presente trabalho caracterizou o impacto da melatonina sobre diversos parâmetros celulares de células AGS, além de indicar o efeito atenuador de melatonina sobre a morte piroptótica nessas células.