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2023_ThiagoVianaDeFreitas_TESE.pdf4,22 MBAdobe PDFVisualizar/Abrir
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dc.contributor.advisorBrand, Guilherme Dotto-
dc.contributor.authorFreitas, Thiago Viana de-
dc.date.accessioned2024-09-02T12:02:23Z-
dc.date.available2024-09-02T12:02:23Z-
dc.date.issued2024-09-02-
dc.date.submitted2023-03-31-
dc.identifier.citationFREITAS, Thiago Viana de. Desenho racional de peptídeos membrano-ativos liberadores de fragmentos imunomodulatórios por proteólise direcionada pela membrana. 2023. 147 f., il. Tese (Doutorado em Química) — Universidade de Brasília, Brasília, 2023.pt_BR
dc.identifier.urihttp://repositorio.unb.br/handle/10482/50259-
dc.descriptionTese (doutorado) — Universidade de Brasília, Instituto de Química, Programa de Pós-Graduação em Química, 2023.pt_BR
dc.description.abstractPeptídeos com características anfifílicas e catiônicas podem ser usados para o carreamento de fármacos conjugados para regiões acometidas por infecções bacterianas com o objetivo de potencializar sua ação antibiótica direta. Contudo, tão importante quanto esta ação, é também, a modulação da resposta imune do organismo hospedeiro frente o processo infeccioso neste microambiente. No presente trabalho, o peptídeo Chim2 (estrutura primária: KWAVKIIRKFIKGFISGGKRWKYM-NH2) foi idealizado como uma quimera peptídica formada por um domínio que se liga preferencialmente a membranas de células procarióticas (Chim2a), um sítio de hidrólise enzimática (Chim2b) e um peptídeo agonista do receptor de formil peptídeos 2 (FPR2), chamado de Chim2c. Dessa maneira, o peptídeo adsorve preferencialmente em membranas de procariotos carreando uma porção capaz de ativar o sistema imune após hidrólise da molécula parental, Chim2, pelo arsenal enzimático local. Chim2 foi sintetizado e purificado. Sua estrutura foi investigada e determinada por dicroísmo circular (CD) e ressonância magnética nuclear (RMN). A hidrólise de Chim2 livre e associado a membranas modelo foi analisada por espectrometria de massa (MS) e cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE). Além disso, foram conduzidos ensaios de ativação de macrófagos peritoneais murinos (BMDM) e de produção de ROS em neutrófilos humanos para verificação do potencial imunomodulador tanto de Chim2, quanto de seu fragmento, Chim2c. Os dados demonstram que Chim2 é antimicrobiano e interage preferencialmente com vesículas de carga negativa estruturando-se em hélice-α de Ala3 a Phe14, expondo o restante de sua cadeia como uma cauda desestruturada, direcionando a hidrólise por enzimas e a liberação do fragmento agonista de FPR2. Foi demonstrado que este fragmento induziu o acúmulo de corpúsculos lipídicos em macrófagos de camundongos e a liberação de interleucinas imunomoduladoras. Estes dados indicam a viabilidade da estratégia do uso da adsorção em membranas como forma de indução de proteólise seletiva em peptídeos e provém informações acerca do desenho racional de fármacos que utilizem estratégia similar, demostrando que peptídeos com atividades antimicrobianas e imunomoduladoras podem ser grandes aliados no desenvolvimento de novos medicamentospt_BR
dc.language.isoporpt_BR
dc.rightsAcesso Abertopt_BR
dc.titleDesenho racional de peptídeos membrano-ativos liberadores de fragmentos imunomodulatórios por proteólise direcionada pela membranapt_BR
dc.typeTesept_BR
dc.subject.keywordPeptídeos antimicrobianospt_BR
dc.subject.keywordRessonância magnética nuclearpt_BR
dc.subject.keywordAntibióticospt_BR
dc.subject.keywordFármacospt_BR
dc.rights.licenseA concessão da licença deste item refere-se ao termo de autorização impresso assinado pelo autor com as seguintes condições: Na qualidade de titular dos direitos de autor da publicação, autorizo a Universidade de Brasília e o IBICT a disponibilizar por meio dos sites www.bce.unb.br, www.ibict.br, http://hercules.vtls.com/cgi-bin/ndltd/chameleon?lng=pt&skin=ndltd sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o texto integral da obra disponibilizada, conforme permissões assinaladas, para fins de leitura, impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data.pt_BR
dc.contributor.advisorcoPaterno, Aline Lima de Oliveira-
dc.description.abstract1Peptides with amphiphilic and cationic characteristics can be used to carry conjugated drugs to regions affected by bacterial infections in order to enhance their direct antibiotic action. However, the modulation of the immune response of the host organism against the infectious process in this microenvironment is also important. In this work, the Chim2 peptide (primary structure: KWAVKIIRKFIKGFISGGKRWKYMNH2) was idealized as a chimeric peptide composed of a domain which binds itself preferably to procaryotic cell membranes (Chim2a); an enzymatic hydrolysis site (Chim2b); and an agonist peptide of the formyl peptide receptor 2 (FPR2), denominated Chim2c. Thus, Chim2 is preferentially adsorbed on prokaryotes’ membranes, carrying a portion capable of activating the immune system after its hydrolysis by the local enzymatic arsenal. Chim2 was synthetized and purified, and its structure was determined by circular dichroism (CD) and nuclear magnetic resonance (NMR). In addition, murine peritoneal macrophage activation (BMDM) and ROS production in human neutrophils assays were conducted to verify the immunomodulatory potential of both Chim2 and its fragment, Chim2c. Data demonstrate that Chim2 is antimicrobial and preferentially interacts with negatively charged vesicles, forming an α-helix from Ala3 to Phe14, exposing the rest of its chain as an unstructured tail, directing hydrolysis by enzymes and the release of the agonist fragment of FPR2. This fragment induced the accumulation of lipid droplets in mouse macrophages and the release of immunomodulatory interleukins. These data indicate the viability of the strategy of using membranes adsorption as a way of inducing selective proteolysis in peptides and provide information about the rational design of drugs that use a similar strategy, demonstrating that peptides with antimicrobial and immunomodulatory activities could be great allies on the development of new drugs.pt_BR
dc.description.unidadeInstituto de Química (IQ)pt_BR
dc.description.ppgPrograma de Pós-Graduação em Químicapt_BR
Aparece nas coleções:Teses, dissertações e produtos pós-doutorado

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