Complexos de cobre(II) e níquel(II) derivados de ditiocarbazatos : síntese, elucidação estrutural e avaliação da atividade antitumoral in vitro

Abstract

O presente trabalho relata a síntese de quatro ditiocarbazatos (HL1 , HL2 H2L 3 e H2L 4 ), sendo os dois últimos inéditos; e oito novos complexos metálicos, sendo quatro complexos de cobre(II) [Cu(L1 )Cl] (1), [Cu(L1 )Br] (2), [Cu(L2 )Cl] (3) e [Cu(L2 )Br] (4), e quatro complexos de níquel(II), [Ni(L3 )PPh3] (5), [Ni(L3 )Py] (6), [Ni(L4 )PPh3] (7) e [Ni(L4 )Py] (8). As estruturas cristalinas dos complexos de Cu(II) foram elucidadas pela difração de raios X de monocristal, a qual mostrou uma geometria quadrada distorcida para os centros metálicos, em que os ligantes se coordenaram pelo sistema NNS e um halogênio (Clou Br- ) completa a esfera de coordenação. Os dados de espectrometria de massas indicaram a presença de [Cu(L1 )(DMF)]+ e [Cu(L2 )(DMF)]+ e fragmentações características dos compostos. O método composto da Teoria do Funcional da Densidade (DFT) B97-3c revelou boa concordância entre os dados teóricos e experimentais. Ligações de hidrogênio e interações do tipo empilhamento ππ foram observadas pela análise da Superfície de Hirshfeld. Os resultados da atividade antitumoral avaliada frente a células U251 revelaram que os ditiocarbazatos livres apresentam alta atividade in vitro, que é aumentada após a complexação com o cobre, com valores de IC50 calculados na faixa de 0,13-0,70 µM. Na segunda seção são descritas as estruturas cristalinas do ligante (H2L 3 ) e dos complexos (5)-(8). Os resultados revelaram que os complexos apresentam geometria quadrada, na qual o ditiocarbazato se coordena ao átomo de Ni(II) de forma tridentada, e uma molécula de trifenilfosfina ou piridina atuam como coligante. Os dados da espectrometria de massas mostraram a presença em solução dos íons moleculares [M+H]+ e fragmentações características. Os ligantes livres e os complexos nesta seção foram testados frente a quatro linhagens cancerosas (NALM-6, 697, U251 e MDA-MB231), onde, de forma geral, os melhores resultados foram observados para o complexo (6), com valores de IC50 estimados em 8,5 µM, 30,3 µM, 23,3 µM e 10,5 µM, para as quatro linhagens, respectivamente. Ademais, o estudo de docking molecular permitiu uma avaliação do modo de ligação predominante de cada composto com proteínas conhecidas, no qual observa-se uma boa concordância entre a sequência de inibição observada experimentalmente e os valores de pontuação observados para os compostos.