Análise da expressão do ROS1 em carcinomas lobulares invasores de mama

Abstract

O carcinoma lobular invasivo (CLI), tipo especial de câncer de mama, representa cerca de 10% dos carcinomas desse órgão. Associado a mutações nos genes BRCA2 e CDH1, possui fenótipo de descoesão celular, decorrente de alterações genéticas no gene CDH1, que codifica a molécula de adesão E-caderina. Mais de 90% deles expressam receptores de estrógeno e progesterona. Em regra, têm baixa expressão de Ki67 e não expressam HER2, pertencendo ao subtipo molecular Luminal A, e exibindo bom prognóstico ao serem tratados aos moldes de carcinoma de tipo não especial. Apesar de até o momento não haver tratamento específico para os carcinomas lobulares, há descrição pré-clínica de aumento de expressão de ROS1 e letalidade sintética quando da deficiência de E-caderina e inibição dessa tirosina-kinase, respectivamente, implicando inibidores de ROS1 na indução de apoptose. Entretanto, não há dados na literatura sobre a expressão de ROS1 em CLIs de humanos, tampouco sobre a correlação entre essa expressão e a perda de E-caderina, ou outros dados clínico-patológicos. O objetivo do estudo foi determinar a expressão de ROS1 em CLIs de humanos, por meio de imuno-histoquímica em amostra representativa desse tipo de câncer no Brasil, e testar eventuais correlações com variáveis de interesse clínico, reforçando os achados por análise in silico de expressão de RNA em CLIs em bancos de dados abertos internacionais. O trabalho se constituiu em duas etapas, sendo a primeira um estudo transversal analítico com 78 casos de CLI, dos arquivos de duas instituições, privada e pública, de Brasília, entre os anos de 2015 e 2019. A idade média das pacientes foi de 58,9 anos, com achados de lateralidade, localização e multicentricidade semelhantes aos já descritos na literatura. O ROS1, principal biomarcador do estudo, contrariando as expectativas, foi expresso em apenas 3 casos (4,6%), com H-escore variando de 15 a 240. Todos os três apresentaram Ki67 maior ou igual a 20% (P=0,026) e expressão de receptor de estrógeno em menos de 20% das células neoplásicas (P=0,000015). Não foi evidenciada significância estatística entre expressão do ROS1 e tipo histológico, grau histológico, invasão linfovascular, status da margem, estadio linfonodal, estadio TNM, expressão de receptor de progesterona (RP), hiperexpressão ou baixa expressão de HER2 ou padrão de expressão de E-caderina ou p120-Catenina. Apesar do pequeno número de casos com expressão de ROS1 no estudo, sugerindo um padrão diferente de homeostase celular entre humanos e roedores diante da perda de expressão de E-caderina, a correlação com maiores índices de proliferação celular pode corresponder a um pior prognóstico para os potenciais pacientes expressores. A segunda etapa do estudo, de correlação com dados in silico, ratificou a baixa frequência de expressão de ROS1 em CLI (0,97 a 2,05%), mas não confirmou as supostas associações prognósticas encontradas nas análises de correlação da primeira etapa. Ademais, os dados dessas análises permitiram inferir que possa haver uma expressão compensatória conjunta entre ROS1, MET, ALK, IGF1R e PTK2 em CLIs com perda de E-caderina, algo que pode ser testado em estudos posteriores.