Filmes bioadesivos carregados com curcumina para o tratamento tópico de tumores orais e cutâneos

Abstract

A curcumina é uma substância de origem natural encontrada no rizoma da Curcuma longa que tem sido proposta para o tratamento de vários tipos de câncer. No entanto, a curcumina apresenta algumas desvantagens que impactam sua farmacocinética, como baixa hidrossolubilidade e sensibilidade ao pH fisiológico. Assim, no caso de tumores superficiais, como câncer oral e melanomas, seu uso tópico seria uma alternativa promissora para liberação do fármaco diretamente para o seu local de ação. Considerando a dificuldade que um fármaco lipofílico deve ter para penetrar pele e mucosa, o presente estudo propõe o desenvolvimento de filmes bioadesivos contendo curcumina como uma alternativa para o tratamento tópico de tumores de pele e oral. Primeiramente, desenvolveu-se um método analítico por cromatografia líquida de alta eficiência capaz de quantificar a curcumina recuperada da pele e mucosa oral. O método foi capaz de dosar a curcumina das referidas matrizes biológicas e provou ser adequado considerando todos os parâmetros de validação avaliados. A compatibilidade química entre o fármaco e os excipientes da formulação foi demonstrada usando técnicas de análise térmica. Então, foram desenvolvidos e selecionados três filmes contendo quitosana, álcool polivinílico, Poloxamer®407 e propilenoglicol (FA-5, FC-5 e FD-5), que foram caracterizados considerando-se aspecto, peso, espessura, resistência à dobradura, pH, teor de curcumina, índice de intumescimento, força de ruptura, mucoadesividade e morfologia. Os filmes apresentaram aspecto liso, foram flexíveis, livres de bolhas, rachaduras ou precipitados, com uniformidade de peso e espessura. Apresentaram pH compatível com os locais de aplicação (de 5,2 a 5,5), foram resistentes à dobradura e o doseamento ficou bem próximo à concentração teórica (78,6 µg/cm2 ) de curcumina. Apresentaram resistência à tração e intumescimento necessários para garantir mucoadesividade e liberação do fármaco. A análise morfológica reforçou a formação da estrutura compatível com o sistema proposto e ainda elucidou pequenas diferenças entre as formulações. O estudo de estabilidade demonstrou manutenção de parâmetros como aspecto, espessura, pH e teor durante o período do experimento (90 dias) em temperatura ambiente. A liberação do fármaco em meio fisiológico foi determinada in vitro durante 24 h. Todos os filmes controlaram a liberação de curcumina nas primeiras 8 h, com 51,6 ± 4,8%, 65,6 ± 13,0% e 55,2 ± 11,2%, do fármaco liberado, para os filmes FA-5, FC-5 e FD 5, respectivamente. Os estudos de penetração in vitro mostraram que todos os filmes desenvolvidos aumentaram significativamente (p<0,05) a penetração da curcumina na mucosa (permeação estática: 14,2 ± 3,1 µg/cm2 , 7,5 ± 1,0 µg/cm2 e 8,2 ± 0,8 µg/cm2 , permeação dinâmica: 1,6 ± 0,1 µg/cm2 , 1,6 ± 0,4 µg/cm2 e 1,9 ± 0,1 µg/cm2 para os filmes FA-5, FC-5 e FD-5, respectivamente) em comparação ao controle contendo curcumina em solução, que não penetrou a mucosa em quantidades quantificáveis. Em relação à pele, os filmes também promoveram a permeação em quantidades quantificáveis (estrato córneo: 1,9 ± 0,8 µg/cm2 , 1,4 ± 0,1 µg/cm2 e 1,3 ± 0,1 µg/cm2 ; pele remanescente: 2,7 ± 0,2 µg/cm2 , 2,3 ± 0,4 µg/cm2 e 1,7 ± 0,1 µg/cm2 ). Os ensaios de citotoxicidade realizados em 3 tipos de células tumorais (FaDu, SCC-9 e MeWo) e saudável (HaCaT) demonstraram atividade citotóxica da curcumina em doses próximas àquelas encontradas no ensaio de permeação e a avaliação em associação com radioterapia demonstrou que no tratamento com dosagens únicas de 4, 8 e 12Gy a radioterapia seria desnecessária. Por fim, o teste de irritação provou que os filmes são seguros para a aplicação tópica. Assim, os filmes desenvolvidos devem representar uma alternativa promissora para o tratamento tópico de tumores orais e cutâneos utilizando a curcumina.