Cálculo acurado da constante de dissociação ácida (pKa) para fármacos sulfonamidas

Abstract

O cálculo preciso da constante de dissociação ácida (pK«) tem importância fundamental para a descrição de sistemas moleculares com atividades farmacológicas. A busca por um procedimento mais adequado para sua determinação é sempre bem-vinda e tem despertado crescente interesse por parte da comunidade científica. Nesse sentido, este trabalho apresenta um estudo computacional envolvendo a combinação de dez funcionais DFT (M062X, MO6L, B3LYP, BLYP, PBEPBE, BP86, LC-BLYP, SPBE, CAM-B3LYP, LC-PBEPBE) e o método HF, oito funções de base (6-311G, 6-311+G, 6-311G(d,p), 6-311+G(d,p), 6-311++G(d,p), 6-311(2d,2p), 6-311++G(2d,2p) e aug-ce-pVDZ), e três modelos de solvatação (SMD, PCM e CPCM) para uma determinação acurada do pK, da sulfacloropiridazina(SCR). Verificou-se que o menor desvio (0,02 unidade de pK«,) entre o estudo atual e o resultado experimental foi alcançado com a combinação BLYP/6-311+G(d,p)/PCM. Baseado neste fato, essa combinação foi estendida para calcular o pK, de seis moléculas semelhantes à SCR selecionadas através do método de similaridade de eletroshape. Para todas s moléculas, as diferenças encontradas entre os resultados obtidos e os dados experimentais variaram entre 0,14 e 0,69 unidades de pKa. Esta característica sugere que a combinação funcional/base/solvente obtida pode deter- minar pK, com precisão experimental para complexos que são formados pelo grupo funcional sulfonamida (SO;NHR).