Elucidando a resposta de resistência de Klebsiella pneumoniae ao peptídeo antimicrobiano PaDBS1R1 desde uma perspectiva proteômica

Abstract

A resistência aos antimicrobianos tem sido reconhecida como umas das maiores ameaças para a saúde humana no século XXI, sendo capaz de causar até 10 milhões de mortes anuais para o ano 2050. A resistência desenvolvida pelas bactérias Gram-negativas tem atingido níveis alarmantes, tornando-se ameaçadora a emergência de bactérias resistentes a múltiplos antibióticos incluindo os de último recurso. Klebsiella pneumoniae constitui uma das bactérias Gram-negativas mais resistente aos antibióticos, causando milhões de infecções anuais segundo estimativas. Portanto, novos antimicrobianos efetivos contra este tipo de bactérias são desejados. Nesse sentido, os peptídeos antimicrobianos (PAMs) têm sido indicados como antimicrobianos promissores. Recentemente, o peptídeo PaDBS1R1 foi descrito como um antimicrobiano potente contra bactérias Gram-negativas, incluindo K. pneumoniae resistente aos carbapenêmicos. No entanto, pouco conhecimento existe sobre o modo de ação desse peptídeo, assim como, sobre como as bactérias respondem ao desafio com o mesmo. Deste modo, o presente trabalho, apoiado nas vantagens oferecidas pelas abordagens proteômicas, pretende apontar novos elementos que permitam compreender com maior profundidade a interação K. pneumoniae-PaDBS1R1. Frente ao desafio com PaDBS1R1, a K. pneumoniae sensível ao peptídeo parece remodelar a maquinaria metabólica bacteriana, assim como vários mecanismos defensivos que incluem a produção de cápsula polissacarídea, a modificação de lipopolissacarídeos (LPS), bombas de efluxo e vias de dobramento de proteínas de membrana externa. Por outro lado, PaDBS1R1 parece induzir danos no DNA bacteriano via estresse oxidativo, enquanto a bactéria responde ativando sistemas de reparo do DNA. A exposição continua a concentrações sub-inibitórias do peptídeo parece favorecer a emergência de bactérias resistentes ao mesmo. Por outro lado, a K. pneumoniae resistente a PaDBS1R1, parece remodelar também a maquinaria metabólica, assim como múltiplos sistemas defensivos. Particularmente, os sistemas regulatórios PhoPQ, CpxRA e ZraPSR parecem coordenar a reposta anti-PaDBS1R1 via modificações dos LPS e bombas de efluxo. Um elemento distintivo foi o incremento significativo na abundância de proteínas associadas a sistemas anti-estresse oxidativo, sugerindo que uma resposta anti-estresse oxidativo robusta é essencial para a resistência a PaDBS1R1.