A função diferencial dos tecidos adiposos branco e marrom em células beta pancreáticas tumorais : o papel dos micro-RNAs dos tecidos adiposos neste processo

Abstract

O tecido adiposo (TA) é um órgão endócrino complexo e altamente plástico. A composição desse tecido é heterogênea. O TA regula a homeostase metabólica por meio da secreção de vários fatores: peptídeos, citocinas, hormônios, ácidos graxos e miRNAs. O TA é uma das principais fontes de miRNAs exossomais, recentemente descritos como uma nova forma de adipocina. Os miRNAs derivados do TA estão associados à adipogênese, inflamação, resistência à insulina e desenvolvimento tumoral. Neste trabalho analisamos parâmetros inflamatórios e carcinogênicos na linhagem de células beta tumorais (MIN6), também conhecida como insulinoma, estimulada com o meio condicionado de tecido adiposo branco (WAT) e tecido adiposo marrom (BAT), contendo fatores de secreção. Analisamos o efeito da ausência de miRNAs em WAT e BAT sobre parâmetros inflamatórios e carcinogênicos em células MIN6. Foram utilizados camundongos C57Bl/6 machos, Adicer (nocaute para Dicer no

tecido adiposo) e camundongos LOX (controle de ninhada), obtidos por recombinação sítio- específica de DNA, por meio do sistema Cre-Lox. Dentre os efeitos dos estímulos de TA em

células MIN6 analisados, o estímulo de WAT Adicer levou à morte celular, diminuição da viabilidade celular e da massa mitocondrial, aumento do estresse oxidativo, maior produção de citocinas inflamatórias e biogênese de corpúsculos lipídicos. Além disso, observamos alterações da função mitocondrial, avaliada por respirometria de alta resolução, evidenciada com aumento da capacidade respiratória máxima das mitocôndrias, e maior atividade por meio do complexo II, demonstrando sobrecarga da função mitocondrial, devido a uma maior demanda por fluxo de oxigênio. Procuramos investigar por abordagem glicômica a composição e caracterização dos N-glicanos do TA, útil como biomarcador em alguns tipos de câncer, porém, devido à elevada quantidade de ácidos graxos no BAT e no WAT, o isolamento e detecção dos N-glicanos foram prejudicados. Os fatores secretados do TA tornam possível o desenvolvimento de novos alvos farmacológicos na regulação metabólica. Nosso trabalho mostrou a interação diferencial do TA e células MIN-6, principalmente a ausência de miRNAs no WAT, o que destaca o potencial terapêutico dos miRNAs derivados de AT no tratamento de doenças metabólicas como o insulinoma.