O papel dos inflamassomas na disfunção metabólica : impacto na comunicação entre adipócitos e macrófagos

Abstract

O papel dos tecidos adiposos foi estabelecido há muito tempo como um importante órgão endócrino e como mediador de processos em outros órgãos e sistemas, não apenas durante distúrbios metabólicos, mas também na manutenção da homeostase. O tecido adiposo marrom (BAT) e o tecido adiposo branco (WAT) têm características metabólicas diferentes e ambos podem modular a resposta inflamatória. A inflamação pode ser desencadeada pelos inflamassomas, os quais são complexos

proteicos que atuam como plataformas de ativação para a protease caspase-1, que leva à um tipo pró- inflamatório de morte celular denominado piroptose e à maturação e liberação das citocinas IL-1b e IL- 18, num processo dependente da proteína adaptadora ASC. Já está estabelecida a relevância da

regulação do inflamassoma no processo relacionado ao imunometabolismo. Porém, pouco se sabe sobre o papel dos inflamassomas nos mecanismos envolvidos na interação do sistema imunológico com o tecido adiposo e seu impacto nos processos imunometabólicos celulares e no estabelecimento de doenças metabólicas. Neste trabalho avaliamos a função da proteína adaptadora ASC em um modelo in vivo de obesidade induzida por dieta e exploramos os efeitos regulatórios e moduladores que os produtos de secreção dos tecidos adiposos (AT-CM) possuem sobre macrófagos, entendendo o papel que a ativação dos inflamassomas tem neste processo. Inicialmente, observamos que a ausência de ASC promove um maior ganho de peso e esteatose hepática sob dieta hiperlipídica. Curiosamente, no entanto, este fenótipo aparente mais obeso foi acompanhado por uma inflamação menor no fígado. Posteriormente, AT-CM de BAT e WAT provenientes de camundongos C57BL/6J foram utilizados para tratar macrófagos com o inflamassoma pré-ativado ou não. O pré-tratamento com AT-CM de ambos os tecidos adiposos diminui a secreção de IL-1b em macrófagos ativados, embora essa redução seja ainda mais proeminente usando BAT AT-CM. Interessantemente, AT-CM de ambos os tecidos, preveniu a morte celular em macrófagos estimulados com LPS + Nigericina. Além disso, a expressão de NLRP3, a ativação da caspase-1 e a formação de ASC specks são reduzidas nas células incubadas com AT-CM. Este efeito não foi mediado específicamente por TLR4, uma vez que as células estimuladas com TLR2 e os agonistas de TLR8 se assemelham à mesma resposta. AT-CM de BAT e WAT foram capazes de alterar o padrão de expressão gênica global de macrófagos estimulados com

LPS, com expressão diferenciada de genes envolvidos com o estabelecimento do perfil anti- inflamatório. Análise de sequenciamento de nova geração apontou ainda para modulação de genes

envolvidos com processos metabólicos em macrófagos cultivados apenas com AT-CM. Também na ausência de LPS, o uso de AT-CM WAT por 24 horas induziu macrófagos a adotarem um perfil mais bioenergético que o cultivo com AT-CM BAT. Ao utilizarmos AT-CM proveniente de animais knokcout

para diferentes componentes do inflamassoma, encontramos uma diminuição na taxa de consumo de oxigênio e acidificação extracelular em macrófagos. De forma geral, esse trabalho demonstrou o importe papel que os componentes dos inflamassomas possuem no estabelecimento da obesidade, esteatose hepática e manutenção da homeostase imunometabólica, bem como sobre a comunicação e interação entre tecidos adiposos e macrófagos.