Dynamical systems approach to theoretical models of disease s: Application to nonlinear HIV dynamics and blood vessel flows with aneurysm

Abstract

1. Introdução Modelos teóricos podem fornecer meios confiáveis para viabilizar previsões sobre a interação do HIV com as células imunitárias, o surgimento de infecções oportunistas, a efetividade medicamentosa; além de descrever a dinâmica de fluxos sanguíneos na presença de doenças circulatórias, tais como, aneurisma e estenose. O comportamento da população viral pode ser controlado através de tratamentos. Por outro lado, infecções oportunistas podem trazer complicações e afetar o comportamento do vírus. A presença de estruturas coerentes pode influenciar na circulação de células no sangue, assim contribuindo para o acúmulo dessas e formação de barreiras nos vasos sanguíneos. Neste trabalho foi realizado uma análise do caos em sistemas biomédicos a partir de simulação numérica de modelos teóricos não-lineares. Um dos modelos numéricos utilizado para o estudo foi um modelo simplificado modificado da dinâmica do HIV, com o surgimento de infecções oportunistas, e incluído dois tratamentos antirretrovirais. Também foi realizada análise da terapia antirretroviral por meio do estudo de sua efetividade. O outro modelo não-linear estudado é em relação ao comportamento do fluxo sanguíneo nos vasos que tem a presença de aneurisma. A partir da simulação numérica pode ser realizado uma análise do escoamento de fluido e a identificação de estruturas coerentes. O objetivo principal deste trabalho é apresentar uma análise desses modelos nãolineares simplificados, aplicando ferramentas de sistemas não-lineares. O estudo pretende também avaliar o comportamento matemático do HIV ao infectar as células do sistema imunológico e o desenvolvimento de infecções oportunistas; avaliar a efetividade de dois tipos de tratamentos antirretrovirais; demonstrar a transição da dinâmica ordenada à caótica conforme há variações de eficácia do tratamento antirretroviral; simular numericamente o comportamento do fluxo de sangue em um modelo simplificado de vaso sanguíneo com presença de aneurisma; caracterizar a influência da amplitude do aneurisma na geração de estruturas coerentes, que são responsáveis pela alteração da circulação de partículas no sangue. 2. Caos Uma das descobertas matemáticas notáveis do século XX foi que sistemas simples podem apresentar comportamento imprevisível. O motivo desse comportamento imprevisível foi intitulado ``caos" [6]. O efeito do caos é a sensibilidade. Os efeitos essenciais para a Teoria do Caos estão relacionados à sensibilidade às condições iniciais e à previsibilidade limitada. A Teoria do Caos é um instrumento que auxilia a análise de sistemas dinâmicos não-lineares. Esses sistemas não-lineares exibem um comportamento aleatório [9]. A Teoria de Caos é aplicada aos dois cenários propostos, tanto para o modelo simplificado modificado do comportamento do HIV quanto ao modelo simplificado do vaso sanguíneo com aneurisma. Além dos modelos propostos, a Teoria de Caos é aplicada em diferentes áreas, como nas bolsas de valores, meteorologia e oceanografia. 3. Vírus da Imunodeficiência Humana A infecção causada pelo HIV prejudica os glóbulos brancos, também conhecidos como leucócitos, que são os responsáveis pela imunidade mediada pelos antígenos. O HIV tem como alvo principal os linfócitos T auxiliares, representados também como linfócitos T CD4+ . Os linfócitos T CD4+ são responsáveis por coordenar a função do sistema de defesa imunológica contra, principalmente, vírus, bactérias e fungos [1] [4]. As estatísticas globais divulgadas pelo Programa Conjunto das Nações Unidas sobre HIV/AIDS [12] estimaram que em 2017 cerca de 36,9 milhões de pessoas estão vivendo com HIV em todo o mundo. Com base nessas estatísticas, é necessário estudar mais a progressão da doença, bem como o tratamento mais eficaz e as doenças oportunistas que possam surgir. Ainda não há tratamento disponível que seja capaz de eliminar o HIV do organismo humano. Contudo, há tratamentos que visam retardar a velocidade do processo prejudicial causado ao sistema imunológico. Medicamentos que atuam como inibidores de transcriptase reversa e os inibidores de protease são exemplos de terapias antirretrovirais [12]. Os inibidores de transcriptase reversa atuam na enzima de transcriptase reversa impedindo que ocorra a infecção de células, impossibilitando que o RNA do vírus HIV se transforme em DNA complementar. Os inibidores de protease bloqueiam a fragmentação da enzima protease do precursor viral, impedindo a maturação do vírus [1]. Há análises de modelos teóricos não-lineares que estudam a relação entre o HIV e o sistema imunológico, a evolução da infecção por HIV associada ao surgimento de doenças oportunistas. Esses estudos numéricos podem ser observados em Anderson e May [2], Li e Wang [7], Lund et al. [8], Perelson et al. [10], Wang [13]. O presente trabalho é composto por um modelo simplificado modificado da dinâmica do HIV na presença de uma infecção oportunista, que descreve a dinâmica não-linear da população de linfócitos T CD4+ e sua interação com o HIV, assim como a inclusão de dois tipos de tratamento antirretroviral. O tratamento antirretroviral é representado por dois parâmetros, 1 e 2, que representam os inibidores da transcriptase reversa e o inibidor de protease, respectivamente. O modelo é descrito pelo seguinte conjunto de Equações Diferenciais Ordinárias As equações (\ref{eq1})-(\ref{eq5}) são obtidas descrevendo a interação entre células T CD4+ e vírus HIV usando um modelo não-linear de predador-presa. Esses modelos podem reproduzir com sucesso várias características observadas em pacientes infectados, como longos períodos transitórios de latência, depleção de células T saudáveis e o aumento exponencial das taxas de vírus HIV e de infecções oportunistas [2] [8] [10]. 4. Simulação Numérica de Fluxos Sanguíneos Há modelos teóricos que envolvem fenômenos hemodinâmicos. Esses estudos são de grande importância em virtude das limitações relevantes de análises in vitro e da incapacidade de replicação dos vasos sanguíneos humano em modelos animais. A simulação computacional é uma técnica que permite a execução da análise hemodinâmica de maneira viável, barata e rápida. Além de permitir que a estrutura anatômica dos vasos sanguíneos seja reproduzida, pois se utiliza códigos numéricos para a previsão do comportamento do fluxo sanguíneo seja qual for à circunstância. Portanto, a simulação computacional permite a análise numérica do escoamento de fluidos. Através dela é possível realizar intervenções virtuais com o propósito de auxiliar diagnóstico e tratamento. O escoamento de fluidos pode apresentar comportamentos diferentes dependendo das características do fluido e das dimensões do canal, existindo diversas classificações tais como laminar, periódico ou turbulento. Além disso, partículas submersas no fluido podem seguir trajetórias caóticas, mesmo na presença de um fluido laminar [5]. Fluxos sanguíneos turbulentos podem gerar estruturas filamentares que catalisam a atividade de partículas reagentes, e que podem levar à aceleração de processos bioquímicos, fazendo com que determinadas partículas, como plaquetas, tenham mais facilidade em se aglomerar [11]. A detecção de estruturas filamentares em fluidos turbulentos é tema de grande interesse na comunidade científica. Diversas técnicas foram propostas para separar as flutuações randômicas das estruturas coerentes persistentes. Diversas doenças circulatórias podem interferir na formação de estruturas coerentes e no comportamento do fluxo sanguíneo, como o aneurisma [3]. Este trabalho simulou numericamente um modelo simplificado de um vaso sanguíneo na presença de um aneurisma. Para realizar a simulação, este modelo simplificado foi elaborado usando o software Comsol Multiphysics. Primeiramente, foram selecionados os tempos de 0 e 1.25 segundos como retratos do fluxo sanguíneo, e selecionadas as amplitudes do aneurisma foram selecionadas 0,2, 0,6, 1,0 e 1,4 cm. Foi realizada a análise do fluxo sanguíneo para cada amplitude do aneurisma selecionado. Depois foi realizada uma análise de cada amplitude selecionada, referente ao expoente de Lyapunov para tempo finito. O intervalo de tempo determinado foi 0.625 segundos e 1.25 segundos, para poder realizar uma comparação com a análise inicial, seguindo a estrutura adotada para a execução do software Comsol Multiphysics. As variações no tamanho do aneurisma no vaso permitiram avaliar as mudanças que ocorrem no comportamento dos fluidos. Também pode ser identificado que a amplitude do aneurisma interfere no aumento de formação de estruturas coerentes. A formação de estruturas coerentes pode acarretar em prejuízos à saúde. Essas estruturas podem diminuir o tempo de duração de processos bioquímicos, modificando o comportamento de partículas presentes no sangue. Essas partículas podem se aglomerar, como nos casos de plaquetas, podendo formar trombos; ou no caso de partículas de gordura, formando ateromas. As estruturas coerentes também podem influenciar no caso de partículas de princípios ativos de medicamentos, pois se uma partícula ficar retida em determinada região, esta não se ligará ao seu receptor, assim, diminuindo a eficácia medicamentosa. 5. Conclusão Como conclusão deste trabalho verificou-se que ao diminuir a eficiência do tratamento há transição da dinâmica regular para a caótica através de uma cascata de duplicação periódica, ocasionando em regime caótico. A dinâmica caótica do HIV pode exibir comportamento intermitente, no qual a dinâmica regular é interrompida por estouros caóticos. A dinâmica regular mostra o comportamento da efetividade da terapia antirretroviral. Os resultados obtidos podem contribuir para compreender a dinâmica do HIV e prever surtos irregulares do vírus, tal como o aparecimento de infecção oportunistas. Os resultados apresentados para a simulação numérica do fluxo sanguíneo possibilitam observar que a amplitude do aneurisma interfere na formação de estruturas coerentes. Foi possível determinar e analisar as estruturas coerentes através da delimitação de contorno dessas estruturas. É possível observar a formação de vórtice no modelo. O fluido gera um vórtice no início do vaso e com o passar do tempo esse vórtice se dissipa. Então há a formação de outro vórtice, novamente na região inicial do vaso. As outras estruturas evidentemente formadas são linhas bem definidas, criando barreiras de transporte. As barreiras de transporte podem influenciar na aglomeração de partículas e formação de coágulos. A localização da formação de estruturas coerentes pode influenciar no enfraquecimento da parede do vaso, pois provocam uma pressão e tensão em determinado ponto da parede ao desviar parte o fluxo sanguíneo. Esse acúmulo de fluxo em uma região pode influenciar no rompimento do aneurisma, forma mais grave da patologia, podendo ocasionar em morte. A análise sobre esse modelo requer estudos mais detalhados, através das alterações dos parâmetros das equações do modelo.