Avaliação in vitro dos efeitos dos derivados de tetrahidroquinolina-2,5-dionas em células de câncer pancreático humano

Abstract

O adenocarcinoma ductal pancreático (ADP) é uma neoplasia altamente agressiva, caracterizada por não apresentar sintomas precoces e ter um potencial metastático elevado, o que determina seu prognóstico muito ruim. Na maioria dos casos, o ADP é iniciado pelo mutante oncogênico KRAS e geralmente apresenta resistência inata aos agentes quimioterapêuticos convencionais. Neste trabalho, testamos seis derivados de tetrahidroquinolina-2,5-dionas (TQDs 2, 7, 9, 10, 12 e 17) que foram sintetizados por reação multicomponente (MCR), metodologia inovadora de síntese que proporciona economia de átomos. Foi realizada uma triagem in vitro para identificação de TQDs capazes de induzir efeitos citotóxicos nas linhagens celulares de adenocarcinoma CAPAN-2 (KRASG12V mutado) e PANC-1 (KRASG12D mutado). Dos seis compostos testados, quatro (TQDs 2, 7, 10 e 12) foram capazes de induzir efeitos citotóxicos em células de adenocarcinoma pancreático. Nas células CAPAN-2, as TQDs 2 e 10 promoveram a parada do ciclo celular na fase G1. Nas células PANC-1, as TQDs 7, 10 e 12 também promoveram a parada do ciclo na fase G1, enquanto TQD2 promoveu a parada do ciclo celular na fase G2/M. As TQDs 2, 10 e 12 provocam alteração no perfil de morte celular e inibição da proliferação celular. As TQDs 2, 10 e 12 não interferiram de maneira significativa na quantidade de células tronco tumorais (CD44+/CD24+). A TQD 7 e 10 promoveram alterações na capacidade de formação de colônia. A TQD 10 foi capaz de regular negativamente a ativação da via de sinalização PI3K/AKT em células de câncer de pâncreas. Como os compostos interferiram com eventos chaves da homeostasia clular e com isso dificultam ou impedem a progressão da vida das células pancreáticas tumorais in vitro, os nossos resultados se mostram encorajadores, uma vez que a classe dos TQDs pode representar uma arquitetura molecular promissora para o desenvolvimento de novos fármacos para a aplicação no controle do câncer de pâncreas.