Deciphering rankl signaling implications in craniofacial skeleton growth through its permanent and transient invalidations

Abstract

Observações relativas a patologias osteopetróticas mostraram que os achados oro-dentais mais frequentes em pacientes consistiam em osteomielite dos maxilares, defeitos de erupção e anomalias dentárias. Essas observações levantaram a questão da origem de tais variações no fenótipo dento-alveolar associado à osteopetrose, além de apenas uma função osteoclástica defeituosa. O objetivo deste projeto foi avaliar a importância do impacto das inativações da via de sinalização RANKL/RANK/OPG/LGR4 e seus efeitos no crescimento ósseo craniofacial, no desenvolvimento dental e na erupção. Optamos por trabalhar com modelos de osteopetrose em camundongos correspondentes a inativações permanentes e transitórias da proteína mestre da osteoclastogênese, RANKL. A série de experimentos realizados em um contexto osteopetrótico de inativação permanente do RANKL permitiu afirmar que o RANKL solúvel da mãe é capaz de atravessar a barreira placentária e, portanto, pode participar do desenvolvimento do esqueleto craniofacial, principalmente por suas implicações na comunicação célula-célula e controle da diferenciação dos osteoclastos. Durante o desenvolvimento posterior do dente, os camundongos Rankl knock out mostraram importantes alterações nas raízes. Nossas análises comparativas das conseqüências dento-alveolares das inativações transitórias e permanentes do RANKL permitiram demonstrar que, além da osteoclastogênese defeituosa, as perturbações das comunicações célula-célula estão presentes com uma gravidade gradual em relação à penetrância da inativação de RANKL em termos de intensidade e tempo. Nossos resultados obtidos em modelos de camundongos demonstraram que erupções molares defeituosas, mais especificamente retenções dos molares, fazem parte da alteração geral do crescimento craniofacial. Os achados clínicos, evidenciaram que as retenções primárias de erupção estão associadas a um fenótipo craniofacial específico. Esse estudo sugere que dentes retidos em pacientes podem ser conseqüências de perturbações espaço-temporais da sinalização RANKL por atores exógenos que ainda precisam ser caracterizados.