Desvio de proporção de inativação do cromossomo X no diagnóstico de deficiência intelectual ligada ao X e câncer

Abstract

A inativação do cromossomo X é um evento de silenciamento epigenético que ocorre em todas as células somáticas de fêmeas de mamíferos, e tem como consequência a compensação de dose gênica. Uma vez que em humanos esta inativação é aleatória, desvios na proporção esperada de 50:50 podem aparecer por diversas razões, incluindo alterações cromossômicas e mutações pontuais. Desta forma, a análise de desvio de inativação poderia ser uma ferramenta na triagem de pacientes candidatos a análises moleculares mais complexas, auxiliando assim o processo de diagnóstico e aconselhamento genético. O objetivo geral deste trabalho foi investigar se esse desvio no padrão de inativação do cromossomo X pode ser um marcador molecular a ser utilizado em diagnóstico e aconselhamento genético de pacientes considerando dois exemplos, em dois capítulos: i) grupo caso de deficiência intelectual com heredograma sugestivo de herança ligada ao X (XLID); ii) grupo caso de câncer, dividido em duas abordagens – mulheres com histórico de câncer familiar e mulheres com diagnóstico de câncer de mama. Para estabelecer o padrão de inativação do cromossomo X, um STR no gene de Receptor de Andrógeno (AR) foi genotipado utilizando o ensaio AR. Além disso, foram buscadas CNVs (CytoScan™ 750k Array, Thermo Fisher Scientific®) para pacientes de XLID cujas mães apresentaram desvio. Na primeira abordagem, o grupo de mães de pacientes não apresentou diferença estatística quando comparado ao grupo controle (dados da literatura). Porém, a análise dos filhos afetados por CMA, assim como outros testes moleculares, revelaram alterações patogênicas em genes situados principalmente na região Xq28, ressaltando o papel dessa região no desenvolvimento do sistema nervoso. Outras alterações foram vistas, porém de significado incerto, não podendo assim elucidar o seu papel no quadro clínico e nos desvios observados. Na segunda abordagem, foi observada diferença estatística entre o grupo controle e o de mulheres com histórico de câncer familiar, porém não houve distinção de resultado entre os tipos de câncer observados. Não houve diferença estatística entre o grupo controle e o grupo de mulheres com diagnóstico de câncer de mama. Estes resultados demonstram que a análise de inativação do cromossomo X não possui associação clara com XLID e câncer e que o seu papel no diagnóstico e aconselhamento genético é questionável, não sendo ainda a melhor alternativa para screening de famílias com pacientes afetados por essas patologias, pois requer estudos adicionais para utilização com melhor eficiência.