Síntese e avaliação de novos ligantes multialvo planejados a partir do cardanol candidatos ao tratamento da doença de Alzheimer

Abstract

A Doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa progressiva que apresenta a demência como manifestação clínica clássica e sinais como alteração do comportamento e outros. No âmbito de uma linha de pesquisa que visa ao desenvolvimento de novos ligantes dirigidos, descrevemos neste estudo a síntese e a caracterização de intermediários e produtos finais planejados a partir da mistura de cardanois (1A-C), bem como a avaliação da atividade inibitória frente às hAChE/hBuChE, agregação bA, bem como seus perfis antioxidante e de permeabilidade. Foram sintetizados 2 intermediários-chave, LDT71 (53, 60%) e LDT108 (54, 64%), e 3 séries totalizando 19 compostos em rendimentos que variaram de 21% a 91%. Os ensaios frente à hAChE/hBuChE demostraram a capacidade dos compostos de inibir as enzimas em percentuais que variaram de 10% a 75% (hAChE) e 10% a 80% (hBuChE) permitindo a determinação das CI50 para os compostos com percentual > 10%. Para os derivados das séries 1 e 2 das N-benzilamidas/aminas, incluindo as orto-substituídas, destacaram-se os derivados LDT577 (57, AChE CI50 7,2 μM; BuChE CI50 1,28 μM) e LDT579 (60, AChE CI50 6,68 μM; BuChE CI50 0,47 μM). Para a subsérie das 2-metóxibenzilamidas/aminas, incluindo as ortosubstituídas, LDT585 (62, BuChE CI50 2,15 μM) e LDT587 (63, BuChE CI50 0,74 μM) apresentaram os melhores perfis inibitórios. Para a série 3 dos álcoois derivados ortosubstituídos avaliados, LDT638 (69, AChE CI50 30,0 μM; BuChE CI50 6,12 μM) apresentou melhor perfil dual; enquanto que os derivados LDT636 (68) e LDT544 (70) apresentaram seletividade para BuChE. Os ensaios frente à agregação bA para a série 3 demostraram que compostos com contribuição hidrofóbica permanecem como espiral aleatória, e gerando baixa densidade de agregados, destacando aqui o LDT692 (76). O ensaio HORAC revelou LDT640 (67, 9,73 EAG) como melhor antioxidante. No ensaio de permeabilidade (PAMPA) todos os derivados, exceto LDT544 (70), foram capazes de atravessar a BHE. Tomando como base todas as avaliações, destaca-se o derivado LDT638 (69) que apresentou perfil dual em hAChE/hBuChE; capacidade de manter o peptídeo como espiral aleatória e com baixa densidade de agregados; perfil antioxidante dentro da faixa dos controles; e permeabilidade à BHE. A avaliação da toxicidade dos agregados gerados na presença dos derivados-alvo é perspectiva deste trabalho.