Efeito do sistema incretínico sobre o recrutamento de adipócitos bege

Abstract

Introdução: A liraglutida é um análogo do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) de ação prolongada utilizado como agente anti-hiperglicemiante no tratamento do diabetes tipo 2. Recentemente, foi aprovado para o tratamento da obesidade, e a redução de peso é atribuída principalmente à indução de saciedade. Entretanto, dados de estudos pré-clínicos recentes indicam que a liraglutida também pode aumentar o gasto energético por ativação dos adipócitos termogênicos marrons e bege. Para explorar este efeito, foram realizados ensaios em cultura de células e estudo in vivo com camundongos C57BL/6 alimentados com dieta hiperlipídica (DHL). Métodos: Camundongos C57Bl/6 machos com obesidade induzida por DHL foram distribuídos aleatoriamente em 4 grupos e tratados com solução salina (veículo), agonista β3-adrenérgico CL316,243, liraglutida ou liraglutida em combinação com CL316,243. A liraglutida foi administrada por via intraperitoneal durante 21 dias (200 μg/kg, duas vezes ao dia) e o CL316,243 foi administrado por via intraperitoneal, do dia 17 ao dia 21 (1 mg/kg/d, durante 5 dias). Foram avaliados ganho de peso, ingestão de energia e eficiência calórica. Dois depósitos diferentes de TAB (inguinal e epididimal, TABsc e TABvis) e o depósito de tecido adiposo marrom interscapular (TAMi) foram utilizados para determinação da adiposidade, análise histológica, taxa de consumo de oxigênio e expressão relativa de Ucp-1, Dio2, Scl16a2 (MCT8), Scl16a10 (MCT10), Thra e Thrb, por RT-qPCR. Foi avaliado também o efeito da liraglutida em células mesenquimais C3H10T1/2 induzidas a se diferenciar em adipócitos com meio completo (contendo isometilbutilxantina, dexametasona e insulina), e em pré-adipócitos 3T3-L1 induzidos a se diferenciar com meio completo ou em presença de insulina. Resultados: O tratamento com liraglutida reduziu o ganho de peso corporal, o consumo de energia, a eficiência calórica e a adiposidade visceral e subcutânea, quando comparado com o tratamento com salina. No TAMi, a liraglutida não alterou os níveis de RNAm de Ucp1, mas induziu a expressão da proteína UCP1 e a taxa de consumo de oxigênio em comparação com a solução salina, e os últimos efeitos foram aditivos aos do tratamento com CL316,243. Além disso, a liraglutida induziu significativamente a expressão de Dio2 e Scl16a2 no TAMi. No TABsc e TABvis, o cotratamento com liraglutida e CL316,243 induziu significativamente a expressão do RNAm da Ucp1 e da proteína UCP1, quando comparada com solução salina. Foi observado, também, aumento da taxa de consumo de oxigênio induzido por CL316,243 nos animais tratados com liraglutida, no TABsc. Não houve mudanças significativas nos níveis de RNAm de Dio2 em resposta ao tratamento com a liraglutida em ambos os depósitos de TAB, mas uma indução significativa de Scl16A2. Não houve modificação significativa da expressão de Scl16a10, Thra e Thrb em nenhum dos depósitos. Em cultura de células, foi observado efeito adipogênico fraco da liraglutida em pré-adipócitos 3T3-L1 induzidos a se diferenciar com insulina. Conclusão: Nossos achados sugerem que o tratamento com a liraglutida induz o amarronzamento do TAB e aumenta a capacidade termogênica do TAB e do TAM, através de um mecanismo que pode envolver o aumento da ativação hormônio tireoidiano no TAM. Além disso, os efeitos da liraglutida sobre a expressão de Ucp1 e consumo de oxigênio foram aditivos aos da sinalização β3-adrenérgica, uma via clássica de ativação da termogênese adaptativa. Isso sugere que os agonistas dos receptores de GLP-1 podem aumentar o gasto de energia ativando adipócitos termogênicos e abre novos horizontes para tratar a obesidade.