Efeito do GQ-02, derivado de tiazolidinadionas, sobre a aquisição de fenótipo termogênico pelo adipócito in vivo e em cultura de células

Abstract

A prevalência da obesidade está em ascensão mundial e associa-se ao desenvolvimento de resistência insulínica e diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Tiazolidinadionas (TZD) melhoram a sensibilidade à insulina e a homeostase da glicose em humanos e modelos animais. Os efeitos benéficos são, em grande parte, devidos à ativação do receptor gama ativado por proliferadores peroxissomais (PPAR). A utilização clínica das TZD, no entanto, é limitada devido a efeitos adversos de ganho ponderal e adipogênese, retenção hídrica, perda de massa óssea e aumento do risco cardiovascular. A ativação parcial e específica do PPAR, assim como a modulação seletiva de sua atividade em determinados tecidos, apresenta capacidade de sensibilização insulínica sem indução de ganho ponderal associado à ativação completa e não seletiva pelas TZD. Ativação total de PPARpelas TZD está associada também à indução de perfil de expressão gênica relacionado à termogênese no tecido adiposo branco (TAB), aumento da expressão da proteína desacopladora 1 (UCP1) na membrana mitocondrial interna e aumento da biogênese mitocondrial. Estas ações, contudo, não resultam em aumento do gasto energético e redução ponderal. O desenvolvimento de ligantes com atividade agonista parcial/moduladora seletiva e capazes de induzir a termogênese no TAB poderia representar estratégia para tratamento simultâneo da obesidade e resistência insulínica. Com objetivo de investigar o composto derivado de TZD, GQ-02, sobre variáveis metabólicas e a expressão de Ucp1 no adipócito branco, foram realizados ensaios em cultura de células e in vivo, com camundongos C57Bl/6 alimentados com dieta hiperlipídica (DHL). O GQ-02 apresentou efeito adipogênico fraco em pré-adipócitos 3T3-L1 induzidos a se diferenciar em cultura de células com meio contendo inibidor de fosfodiesterase, dexametasona e insulina. In vivo, o tratamento com GQ-02 (20 mg/kg/dia), durante 21 dias, apresentou efeito antidiabético semelhante ao da TZD clássica rosiglitazona e, ainda, perda de peso e redução da eficiência metabólica nos camundongos alimentados com DHL. Foi observado, ainda, em resposta ao tratamento com GQ-02, redução da massa do tecido adiposo branco visceral e do tamanho dos adipócitos, acompanhado de tendência ao aumento do consumo de oxigênio e aumento significativo da expressão do gene que codifica Ucp1 neste depósito de TAB. No tecido adiposo marrom, foi observado redução do conteúdo lipídico intracelular e tendência ao aumento da expressão de Ucp1 nos camundongos tratados com GQ-02. Não foram observadas diferenças nas características histológicas do TAB subcutâneo e, no fígado, foi observado melhora da esteatose hepática em resposta ao tratamento com o GQ-02. Estes resultados sugerem efeitos metabólicos favoráveis do GQ-02 em modelo de obesidade e DM2, que incluem seu possível potencial termogênico.