Desvio de inativação do cromossomo X em mulheres brasileiras sem histórico familiar para deficiência intelectual ligada ao X

Abstract

A inativação do cromossomo X é um fenômeno biológico que ocorre exclusivamente em fêmeas durante os primeiros estágios embrionários de células de mamíferos. Esse fenômeno é consequência da compensação de dosagem dos produtos gênicos entre os sexos: masculino e feminino. Mulheres portadoras de mutações patogênicas presentes no cromossomo X podem apresentar o padrão desviado de inativação do cromossomo X, que ocorre quando preferencialmente o cromossomo de mesma origem parental é inativado em ao menos 95% das células, favorecendo assim o alelo normal. Exemplo de mutações que podem alterar o padrão de inativação são genes situados no cromossomo X que estão correlacionados com a deficiência intelectual (DI). Neste projeto propôs-se determinar o perfil de inativação do cromossomo X em amostra de população brasileira que não apresentava histórico familiar para deficiência intelectual ligada ao X. A amostra foi constituída por 102 mulheres brasileiras, alfabetizadas. A maioria das mulheres participantes era nascida na Região Nordeste e Centro-Oeste e apresentou idade média de 46 anos. Os critérios de inclusão utilizados para a participação de todas as mulheres foram: idade mínima de 35 anos, ter tido pelo menos um filho biológico e não apresentar histórico familiar para deficiência intelectual ligada X. A análise do padrão diferencial de metilação do cromossomo X, utilizada para identificar a razão de inativação, revelou que quatro mulheres tinham desvio total de inativação do cromossomo X. As quatro amostras com padrão desviado passaram pela análise de cariótipo, que se revelou normal para todos os casos, e pela técnica de análise cromossômica por microarranjos, que não identificou nenhum microrrearanjo patológico nas quatro amostras. Contudo, ao buscar associação entre informações obtidas durante as entrevistas com as participantes e o padrão desviado de inativação do X, observou-se que três das quatro mulheres apresentavam também histórico familiar para câncer. Esse tipo de achado, previamente observado em tumores, pode servir de subsídios para que novas pesquisas busquem identificar quais os tipos de associação entre o fenômeno aqui estudado e a incidência de casos de câncer. ______________________________________________________________________________________________ ABSTRACT

The chromosome X inactivation is a biological phenomenon, which occurs solely in cells of female mammals during their first embrionary stages. This phenomenon is consequence of the gene expression balancing of male and female gene. Women who have pathogenic mutations in the chromosome X can exhibit a skewed pattern of inactivation, which take place mainly when the chromosomes of the same parental origin is silenced in at least 95% of the body cells. Pathogenic mutations in genes located in the chromosome X has proved to play a pivotal role on the creating intellectual disabilities(ID), which are more frequently found in men rather than women. In this thesis we aim to establish the profile of inactivation of the chromosome X from a sample of the Brazilian population with no reported family background of X-linked mental impairment. The sample was compound by 102 Brazilian women. They were all literate and had severous occupations. Most of participants were born in Northeastern and Central-Western parts of Brazil, and showed average age of 46 years old. The criteria used for the selection of the sample was: woman, above 35 years old, having had at least one biological health male child; and who had any family record of X-linked mental impairment. The study of the differential partner of methylation in the chromosome X, intended to identify the inactivation ratio, unveiled that four women had skewed X-inactivation. All four divergent samples undergone karyotype analysis (normal for all cases) and microarray. No pathological micro-rearrangement was found. However, looking for association between information accessed by interview and skewed X-chromossome it was observed that three of the four women had family background of cancer. Findings such as this, previously reported in tumors, provides a basis for further researches to establish correlations between the phenomenon described herein and the incidence of certain types of cancer.