Terapia fotodinâmica mediada por aluminio-cloro-ftalocianina em formulação lipossomal no tratamento de câncer de mama in vitro e in vivo : mecanismos de ação e perfil imunoestimulatório

Abstract

A Terapia Fotodinâmica (TFD), cujo princípio é a atuação simultânea de três componentes: fármaco fotossensibilizador, luz em comprimento de onda específico e oxigênio molecular, tem se mostrado uma modalidade terapêutica promissora para o tratamento de diversas neoplasias malignas, dentre as quais o câncer de mama, altamente prevalente em mulheres em todo o mundo. Atualmente, a busca por novas formulações de fármacos fotossensibilizadores que potencializem os efeitos antitumorais da TFD, principalmente pela indução de resposta imune anti-tumoral e que minimizem efeitos adversos a tecidos normais adjacentes, tem sido constante. O presente estudo teve o objetivo de avaliar os efeitos da TFD mediada por Alumínio- Cloro-Ftalocianina (AlClFc) em formulação lipossomal no tratamento de câncer de mama in vitro e in vivo, bem como avaliar o perfil de resposta imunológica por meio da expressão de citocinas inflamatórias. Como resultados, puderam ser observados que a TFD mediada por AlClFc em formulação lipossomal foi altamente eficiente na ablação de células de carcinoma mamário murino – 4T1 in vitro – com mais de 90% de morte celular, induzindo preferencialmente necrose, seguida tardiamente por apoptose celular. A alta eficiência de tratamento também foi observada no modelo tumoral em camundongos Balb/C in vivo, onde foram constatados os três diferentes mecanismos de ação da TFD comumente descritos, tais quais: ação direta por necrose celular, ablação vascular acentuada e indução de resposta inflamatória caracterizadas principalmente pela expressão de citocinas pró-inflamatórias como IL- 1β e TNF-. Pôde-se concluir que a TFD mediada por AlClFc em formulação lipossomal é altamente efetiva no tratamento de câncer de mama, fornecendo suporte científico para que essa modalidade associada à nova formulação farmacêutica seja empregada, no mínimo, como adjuvantes terapêuticos a tratamentos cirúrgicos, permitindo maior controle tumoral por longos períodos e, possivelmente, maior controle dos focos metastáticos. _______________________________________________________________________________________ ABSTRACT

Photodynamic therapy (PDT),which acts by interaction of three main components: photosensitizer, light in specific wavelength and molecular oxygen, has shown to be a promising therapeutic modality applied to the treatment of various malignancies, among which breast cancer. Currently, the search for new formulations of photosensiting drugs that enhance antitumor effects of PDT, mainly by inducing antitumor immune response and by minimizing adverse effects to adjacent normal tissues has been increased. This study aimed to evaluate the effects of PDT mediated with aluminium-chlorine-phtalocyanine (AlClPc) in liposomal formulation to the treatment of breast cancer both in vitro and in vivo model, as well as to assess the profile of immune response through the expression of inflammatory citokines. As a result, it could be observed that PDT mediated with liposomal AlClPc was highly effective in the ablation of murine mammary carcinoma cells (4T1), in vitro, leading to more than 90% of cell death, mainly characterized by necrosis, followed by delayed apoptosis. The high efficiency of treatment was also observed in tumor model in Balb/C mice in vivo, where the three main mechanisms of PDT, commonly described, were achieved: direct cell harm by necrosis process, followed by vascular ablation and induction of inflammatory response mainly characterized by the expression of proinflammatory cytokines such as IL-1β and TNF-α. It was concluded, therefore, that PDT mediated with liposomal AlClPc is highly effective in treating breast cancer. This provides scientific support to perform this new formulation to be used at least as an adjuvant therapy to surgical treatments. This would allow greater tumor control for long periods and possibly greater control of metastasis.